Raziskovalna dejavnost

PROGRAMI

Farmacevtska biotehnologija: znanje za zdravje
vodja programa: prof. dr. Janko Kos

Delo programske skupine se vključuje v sodobne znanstvene trende z namenom povečati vedenje o življenju, ohraniti zdravje ljudi in čisto okolje. Poleg poznavanja osnovnih mehanizmov delovanja celic so izpostavljene predvsem študije mehanizmov nastanka in napredovanja določenih bolezni, saj s poznavanjem glavnih dejavnikov v bolezenskih procesih lahko identificiramo nove tarče za uspešnejšo diagnozo in terapijo. Dosedanji dosežki članov programske skupine na tem področju, ki se odražajo v številnih publikacijah in citiranosti, kažejo, da je naš doprinos novih znanj k svetovni zakladnici znanja pomemben. Pomembno je tudi delo skupine pri iskanju novih možnih učinkovin in diagnostičnih pristopov ter pri razvoju analitskih in biotehnoloških metod. Skupina pri svojem raziskovalnem delu uporablja in uvaja najsodobnejše znanstvene tehnike in metodologije. Povezanost skupine z drugimi raziskovalci v Sloveniji in mednarodnem prostoru zagotavlja pretok znanja in dobre rezultate tudi v prihodnje.

Geni, hormonske in osebnostne spremembe pri metabolnih motnjah
Vodja programa: prof. dr. Janez Preželj

Program je zasnovan na lastnih dolgoletnih izkušnjah in dosežkih na področju kliničnih in laboratorijskih raziskav, ki proučujejo kronične presnovne bolezni, osteoporozo, sladkorno bolezen in sindrom policističnih ovarijev. 
Osteoporozo bomo proučevali na ravni lokalnih regulatorjev kostne premene (osteoprotegerina, RANKL, RANK, interlevkina 1, TNF katepsina K). Merili bomo ekspresije genov za lokalne regulatorje kostne presnove v tkivnih vzorcih kosti, ki jih bomo pridobili med elektivnimi operacijami pri osteoporoznem zlomu kolka. Istočasno bomo določali v serumu koncentracijo lokalnih regulatorjev in sistemskih hormonov. Cilj raziskave je, da osvetlimo pomen lokalnih regulatorjev za etiopatogenezo osteoporoze. Predpostavljamo, da bomo identificirali serumski označevalec, ki bo v korelaciji z dogajanji v samem kostnem tkivu. Načrtujemo tudi raziskavo vpliva zarodnih mutacij nekaterih odgovornih genov na zdravljenje (farmakogenetika) in na zgodnje odkrivanje oseb s povečanim tveganjem za osteoporozo. 
Na področju sladkorne bolezni smo do sedaj dokazali, da vsebujejo adipociti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 večjo količino PC-1, kar vpliva na zmanjšano tirozinsko fosforilacijo insulinskega receptorja, zmanjšano fosforilacijo IRS-1 in zmanjšano aktivnost P-3 kinaze. Vse to lahko pojasni rezistenco celic v perifernih tkivih na insulin. V nadaljevanju raziskave nas zanima, če so mehanizmi insulinske rezistence pri bolnikih s HIV in pri bolnicah s sindrom policističnih ovarijev enaki. Prav pri bolnicah s sindromom policističnih ovarijev nas zanimajo spremembe mehanizma prenosa glukoze v adipocite po zdravljenju z metforminom ali roziglitazonom. Predpostavljamo, da bomo pripomogli k razumevanju etiopatogeneze sindroma policističnega ovarija, ki sloni na insulinski rezistenci. Naš cilj je, da bi razjasnili upravičenost zdravljenja bolnic s sindromom policističnega ovarija s pripravki metformin oz. roziglitazon. 
Insulinsko rezistenco v povezavi z endotelinom, genskim polimorfizmom za endotelinski sistem in adiponektinom bomo proučevali pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in začetno ledvično odpovedjo. Zanima nas, če lahko s pravočasnim antihipertenzivnim zdravljenjem znižamo insulinsko rezistenco in izboljšamo funkcijo ledvic. 
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se pogosto pojavlja depresija, ki klinično ni prepoznavna. Poleg depresije so pogoste tudi druge psihične motnje, ki jih prav tako običajno spregledamo in zato ne zdravimo. Naključne bolnike v naših ambulantah bomo testirali s CES-D (presejalni test za depresijo) in s testom SCL90 (presejalni test za simptome vseh duševnih motenj).Do rezultatov bomo prišli s prilagojeno interpretacijo obeh testov. Sladkorne bolnike z znaki depresije bomo dodatlno psihološko obravnavali. Pričakujemo, da bomo odkrili vrsto bolnikov, ki jih bomo lahko ustrezno zdravili. Do sedaj teh testov z namenom odkrivanja psihičnih motenj pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 še niso uporabljali.

Sistemske avtoimunske bolezni
Vodja programa: doc. dr. Snežna Sodin Šemrl

Imunologija predstavlja pomemben in hitro se razvijajoč del temeljnih in kliničnih raziskav. Temelji na različnih vedah, kot so molekularna biologija, biokemija, biofizika, molekularna biotehnologija, molekularna genetika in klinična medicina. V večini držav, vključno s Slovenijo, se revmatologija bavi s sistemskimi avtoimunskimi boleznimi. V raziskave tega področja smo vključeni že več kot 15 let. Predstavljeni program obravnava tri bolezni, kjer je motnja humoralnega imunskega odziva pomembna, če že ne ključna v patogenezi bolezni. Program vsebuje 
a/klinične in laboratorijske raziskave antifosfolipidnega sindroma in antifosfolipidnih protiteles, 
b/klinične razisave Sjoegrenovega sindroma s posebnim poudarkom na ugotavljanju prizadetosti žlez slinavk skupaj z odkrivanjem protiteles proti sintetičnim peptidom muskarinskih acetilholinskih receptorjev, c/epidemiološko raziskavo arterijske hipertenzije pri sistemski sklerozi skupaj z raziskavami funkcionalnih značilnosti sten malih in srednje velikih arterij.

Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin
Vodja programa: prof. dr. Danijel Kikelj

Cilj raziskovalnega programa je odkrivanje novih učinkovin in razjasnjevanje mehanizma njihovega delovanja na molekularnem nivoju. Program obsega racionalno načrtovanje učinkovin na osnovi znanih in novih validiranih tarč, sintezo in izolacijo učinkovin ter njihovo biološko in fizikalno kemijsko vrednotenje. Validirane tarče bomo izbirali med proteini z znano trodimenzionalno strukturo, ki so dostopne v bazi PDB, v okviru lastnih farmakogenomskih raziskav pa si bomo prizadevali odkriti, izolirati in validirati nove tarčne makromolekule. Med encimi z znano trodimenzionalno strukturo bomo kot tarče za razvoj inhibitorjev izbrali encime koagulacijske kaskade, Mur ligaze in antigen 85C, med receptorji pa integrin alfa-V-beta-3. Z analizo ekspresije genov s tehnologijo mikromrež načrtujemo identifikacijo, izolacijo in validacijo novih tarčnih makromolekul, ki so udeležene v regulaciji apoptoze.

PROJEKTI ARRS, KI POTEKAJO

Farmakogenetski pristop k raziskavam, diagnostiki in terapiji levkemij
Vodja projekta: prof. dr. Irena Mlinarič Raščan

Predlagani projekt temelji na potrebi po prenosu sodobnih spoznanj farmakogenetike in metodologij genomike, transkriptomike in metabolomike v klnično prakso, s ciljem izboljšati diagnostiko in terapijo otroških levkemij.
Znanstvena izhodišča in predstavitev problema.
Kljub napredku v razumevanju bioloških osnov kancerogeneze je antitumorsko zdravljenje še v veliki meri empirično. Glavni problem kemoterapije je ozko terapevtsko okno in posledična neuspešnost terapije oziroma visoka toksičnost pri posameznih pacientih. Implementacija farmakogenomskih znanj in uvedba novih diagnostičnih metod omogočata individualizacijo zdravljenja, kar omogoča izboljšanje učinkovitosti zdravil, zmanjšanje neželenih učinkov in posledično cenovno ugodno zdravljenje
Tiopurinska zdravila so terapija izbora pri zdravljenju akutne limfoblastne levkemije (ALL), ki predstavlja najpogostejšo obliko raka pri otrocih. Rezultati naših predhodnih raziskav kažejo, da lahko z določitvijo alelnih polimorfizmov v genu za tiopurin S-metil transferazo (TPMT), ki katalizira S-metiliranje 6-MP in je omejujoč faktor za pretvorbo 6-MP do 6-tiogvanin nukleotidov (6-TGN), odgovornih za citotoksične učinke zdravila, s precejšnjo verjetnostjo napovemo aktivnost encima in posledično stopnje toksičnosti zdravila. Poleg genotipa vplivajo na aktivnost omenjenega encima tudi drugi dejavniki. Poznavanje le-teh je pomembno za izboljšanje varnosti ter učinkovitosti terapije ALL. Namen predlaganega projekta je doprinest k razumevanjem kompetitivnih poti in encimov, ki so vpleteni v presnovo tiopurinov, z raziskavami na molekularnem nivoju pa doprinesti k razumevanju mehanizmov ter identifikaciji potencialnih tarč za nove generacije terapevtikov.
Cilji raziskave.
 1. Iskanje diagnostičnih označevalcev in njihovo uvajanje v klinično prakso
Poskušali bomo identificirati dodatne dejavnike, ki vplivajo na encimsko aktivnost TPMT. Preverjali bomo povezavo med znotraj celično koncentracijo metabolitov metionina koncentracijo citotoksičnih metabolitov 6-MP in aktivnostjo TPMT,.
 2. Identifikacija terapevtsko pomembnih bioloških tarč
Z identifikacijo vpliva TPMT na znotraj celično presnovo bomo določili tiste presnovne encime, metabolite in diferencialno izražene gene, ki bi predstavljali nove terapevtsko pomembne biološke tarče pri modulaciji specifičnih celičnih procesov (oksidativni stres, presnova metionina, metilacija DNA). 
3. Razumevanja molekularnih mehanizmov odziva na tiopurinsko zdravljenje
Izvedli bomo diferencialno analizo genoma, transkriptoma in metaboloma med celicami, ki so občutljive ali rezistentne na tiopurine. 
4. Razvoj dozirnega algoritma za 6-MP
Dozirni algoritem za 6-MP bomo izpeljali iz meritev pridobljenih na bolnikih z s pomočjo matematičnega programskega paketa. 
Relevantnost predlaganega projekta. 
Projekt bo izvedla interdisciplinarna skupina, ki vključuje mednarodno sodelovanje  strokovnjakov  Fakultete za farmacijo, Univerze v Ljubljani, s Pediatrično kliniko, Kliničnega centra (Dr. Janez Jazbec), Pediatrično bolnišnico St. Anna Kinderspital na Dunaju (dr. Leo Kager), z Estonskim genomskim centrom in Inštitutom za molekularno in celično biologijo Univerze v Tartuju, Estonija (Dr. Andreas Matspalu) in z Sackler Faculty of Medicine, University of Tel Aviv (dr. David Gurwitz). Z interdisciplinarnim pristopom želimo sodobna spoznanja genomike, transkriptomike in metabolomike uporabiti za neposredni dvig kvalitete življenja onkoloških pediatričnih pacientov,kar kaže na visoko znanstveno in ekonomsko-socialno relevantnost predlaganega projekta. Projektna skupina pa s svojo ekspertizo zagotavlja visoko znanstveno relevantnost in izpolnitev ambiciozno zastavljenih ciljev.

Vpliv aktivnega transporta imatiniba in različnih genotipov pacientov na uspešnost terapije kronične mieloične levkemije
Vodja projekta: prof. dr. Albin Kristl

Kronična mieloična levkemija (KML) je maligna novotvorba krvotvorne matične celice, ki jo uvrščamo med mieloproliferativne bolezni. 15-20% odraslih bolnikov z levkemijo ima KML. Naravni potek bolezni traja 3-5 let in gre skozi tri različna obdobja: kronično, v katerem odkrijemo 85% bolnikov, sledi pospešeno obdobje, ki vodi v blastno preobrazbo, stanje enako akutni levkemiji. Po letu 2001 se je z imatinibom, kot prvim inhibitorjem tirozinske kinaze (TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor) na tržišču, začelo obdobje molekularnega zdravljenja KML, v katerem je osemletno preživetje bolnikov kar 93%, če upoštevamo samo smrti povezane s KML. 
Resna intoleranca na imatinib se pojavi pri manj kot 5% bolnikov, primarna rezistenca na zdravljenje, pa pri 25% bolnikov zdravljenih z imatinibom. Mehanizmov nastanka rezistence je več in jih v zadnjem času intenzivno raziskujejo. Kaže pa, da je rezistenca neposredno ali pa posredno (prek povečanega nastajanja na TKI rezistentnih klonov) povezana s prenizko koncentacijo učinkovine na mestu delovanja. Prenizke koncentracije, razvoj rezistence in neuspeh terapije so že povezali s slabim privzemom imatiniba v tarčne celice s prenašalci OCT1. Tako prehod imatiniba iz lumna prebavnega trakta v krvno plazmo, ki je še praktično neraziskan, kot prehod iz krvne plazme v tarčne celice, sta procesa, odvisna najverjetneje predvsem od aktivnosti prenašalnih proteinov.
V okviru predlaganega projekta nameravamo raziskati procese, ki določajo koncentracijo imatiniba na mestu delovanja – to je v tarčnih celicah (mononuklearnih levkocitih). Pri tem se bomo glede molekularnih mehanizmov osredotočili na prehod učinkovine iz prebavnega trakta v krvni obtok, glede kliničnega pomena pa na njeno razporejanje med krvno plazmo in citosolom tarčnih celic v periferni krvi in kostnem mozgu. Zato bomo razvili metodo za direktno meritev koncentracije imatiniba v tarčnih celicah v periferni krvi in kostnem mozgu. Načrtujemo pa, da bo ta metoda postala tudi osnova za individualno določanje privzema imatiniba v tarčne celice pred začetkom in takoj po začetku terapije. Preveriti želimo torej ali je možno z našo že razvito in zelo občutljivo LC-MS-MS analizno metodo določanja imatiniba in N-desmetil imatiniba v krvnih celicah doseči primerljive rezultate kot z uporabo radioaktivno označenega imatiniba pri ugotavljanju aktivnega privzema te učinkovine v mononuklearne celice periferne krvi z OCT1 prenašalci pred začetkom terapije. Tako bi lahko postavili klinično uporabno metodo za individualno določanje aktivnosti OCT1 v tarčnih celicah, ki je zelo pomembna za uspešnost terapije z imatinibom.
Raziskali bomo povezanost med polimorfizmi izbranih genov in plazemskimi oziroma znotrajceličnimi koncentracijami imatiniba in N-desmetil imatiniba ter nadalje – povezanost z uspešnostjo zdravljenja na populaciji slovenskih bolnikov. Ugotoviti želimo tudi ali obstaja povezava med izražanjem genov za prenašalce in encime za presnovo imatiniba med celicami levkocitne vrste iz kostnega mozga in iz periferne krvi. Nadalje nas zanima povezanost izražanja istih genov v celicah levkocitne vrste iz kostnega mozga in periferne krvi z znotrajceličnimi koncentracijami imatiniba in njegovega metabolita N-desmetilimatiniba. In končno – raziskali bomo povezanost izražanja teh genov pred pričetkom in med potekom zdravljenja z uspešnostjo zdravljenja - to bomo omogočili z vzorčenjem v več časovnih točkah.
Smatramo, da bo pridobljeno znanje in razvite metode pripomoglo k zgodnejši določitvi optimalnega odmerka imatiniba v terapiji KML oz. da se bodo, v kolikor bo to potrebno, bolniku čim prej predpisale novejše učinkovine kot sta nilotinib in dasatinib. Za slednji namreč velja, da uspešnost terapije ni odvisna od aktivnosti OCT1.

Vloga genetskih polimorfizmov na izid zdravljenja in pojav zapletov pri otrocih z rakom
Vodja projekta: doc. dr. Janez Jazbec

Kljub velikemu napredku v zdravljenju raka pri otrocih, je še vedno v 40 % primerov pričakovati smrten izid bolezni. Možna pot do nadaljnjega izboljšanja rezultatov zdravljenja je v individualizaciji protokolov zdravljenja, pri čemer pa je potrebno najti načine, kako razlikovati bolnike, ki so bolj dovzetni za neželene stranske učinke zdravljenja od tistih z boljšo toleranco. Vinkristin uporabljamo za zdravljenje večine otroških hematoloških in solidnih malignih tumorjev. Rast malignih tumorjev zavira z vpletanjem v nastanek delitvenega vretena, kar ustavi celično delitev. Bolniki, ki jih zdravimo z vinkristinom, bi ob višjem odmerku pričakovano razvili periferno nevropatijo, ki je glavna omejitev za intenzivnejšo uporabo vinkristina. Zdravljenje z vinkristinom po enakih protokolih povzroči različno stopnjo periferne nevropatije. Razlog je morda polimorfizem genov, ki so ključni za farmakokinetiko in farmakodinamiko vinkristina. Gre za gene, ki posredno sodelujejo pri metabolizmu in toksičnosti vinkristina. V Sloveniji vsako leto odkrijemo od 60-70 otrok, ki zbolijo z rakom. Pričakujemo, da bomo v dveh letih v raziskavo vključili vsaj 90 bolnikov, ki bodo imeli vinkristin v protokolu zdravljenja. Spremljali bomo parametre akutne toksičnosti zdravljenja. Bolnike bomo na podlagi standardiziranega kliničnega nevrološkega pregleda in vrednosti standardizirane elektrofiziološke preiskave razvrstili glede na stopnjo periferne nevropatije. DNA enojedrnih krvnih celic bomo genotipizirali za gene, ki posredno sodelujejo pri metabolizmu (CYP3A5) in toksičnosti vinkristina (MDR-1 in MAPT). Na podlagi analize polimorfizmov ciljnih genov pričakujemo, da bomo lahko napovedali stopnjo tveganja za razvoj periferne nevropatije pri otrocih z rakom. Ti rezultati lahko razkrijejo obstoj podskupine bolnikov s povečanim tveganjem za periferno nevropatijo po zdravljenju z vinkristinom. Lahko nam uspe opredeliti tudi podskupino bolnikov, ki bi prenesli večje odmerke vinkristina in pri katerih lahko kemoterapija z višjim odmerkom vinkristina poveča stopnjo preživetja otrok z rakom. Končni cilj vseh farmokogenetskih študij je individualizacija zdravljenja. Poskušali bomo najti optimalen odmerek za posameznega bolnika, s katerim bomo lahko natančno uravnovesili tveganje za ponovitev bolezni s tveganjem za pojav hudih neželenih stranskih učinkov.

Razvoj in ovrednotenje radiooznačenih bioloških molekul za ciljano radionuklidno terapijo nevroendokrinih tumorjev in spremljajočo diagnostiko
Vodja projekta: doc. dr. Jurij Fettich

V zadnjih desetletjih število rakavih obolenj in posledične smrtnosti v zahodnih državah vztrajno narašča. Zaradi dejstva, da je tretji najpogostejši vzrok smrti v razvitem svetu,  je rak v zadnjih dvajsetih letih največji raziskovalni izziv. Uporabo sistemskih kemoterapevtikov pri zdravljenju sistemske bolezni pogosto omejujejo resni neželeni učinki na zdravih tkivih in pomanjkanje selektivnosti. Zaradi uporabe sub-optimalnih odmerkov zdravljenje pogosto ni uspešno in se razvije odpornost na zdravila. Biološka zdravila, kot so peptidi in protitelesa, ki ciljano delujejo na tumorske celice, postajajo v terapiji vse pomembnejša, saj so visoko selektivna in so relativno malo toksična za zdrava tkiva. Če tako bio-molekulo uporabimo kot vektor za prenos radioaktivnega izotopa do obolelega mesta, se njena terapevtska moč (učinkovitost) močno poveča, saj je doza sevanja specifično usmerjena na rakave celice. Pri bolnikih z nevroendokrinimi tumorji, ki niso kandidati za kirurško zdravljenje ali kemoterapijo, pride v poštev ciljana terapija z radiofarmaki. Indikacije za zdravljenje nevroendokrinih tumorjev z radiofarmaki so inoperabilni oz. metastatski tumorji, povišan privzem oktreotida v tumorju, primerne vrednosti hemoglobina, levkocitov in trombocitov, dobra ledvična funkcija in dobro splošno stanje. Večina NET ima na površini celic izražene somatostatinske receptorje. Nanje se poleg somatostatina vežejo tudi somatostatinski analogi, kot je oktreotid. V Sloveniji od leta 2002 za diagnostiko nevroendokrinih tumorjev uporabljamo radiooznačen analog oktreotida  99mTc-HYNIC-TOC. V letih 2006-2009 pa smo pričeli z izvajanjem ciljane molekularne radioterapije z radiooznačenima analogoma oktreotida 90Y-DOTA-TOC in 177Lu-DOTA TATE. V biologiji celice je poznan fenomen, pri katerem lahko na površini celice pride do zmanjšanja števila razpoložljivih receptorskih mest (down-regulation). Do efelkta lahko pride, če je količina substrata za receptor na mestih vezave prevelika in pride do zasičenja receptorskih mest. V razpoložljivi literaturi ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko sklepali o količini oz. Koncentraciji peptida, pri kateri nastopi omenjeni fenomen. Če pri izvedbi diagnostičnega ali terapevtskega postopka z uporabo radiooznačenih analogov oktreotida dosežemo ali presežemo optimalno koncentracijo peptida na mestu delovanja, lahko pride do zmanjšanega kopičenja radiodiagnostika in posledično zmanjšane občutljivosti diagnostičnega postopka oziroma manjše učinkovitosti terapije. Osnovno izhodišče pri projetu je optimizirati postopek zdravljenje NET z uporabo radiooznačenih analogov oktreotida. V ta namen bomo v projektu proučevali povezanost med obsegom vezave radiooznačenega analoga peptida na somatostatinske receptorje v odvisnosti od skupne koncentracije vseh analogov somatostatina na mestu delovanja in številom receptorskih mest na tumorskih celicah. V okviru projekta bomo tudi proučevali vpliv klasične terapij NET z dolgodelujočimi analogi somatostatina vpliva na občutljivost diagnostičnega postopka z uporabo radiodiagnostika 99mTc-HYNIC-TOC in/ali učinkovitost ciljanje molekularne radioterapije NET z radiooznačenimi analogi oktreotida in 90Y-DOTA-TOC in/ ali 177Lu-DOTATATE.

PROJEKTI ARRS, KI SO SE KONČALI

Genetski dejavniki pri osteoporozi
Vodja projekta: prof. dr. Janja Marc

Zaščitni pleiotropni učinki nizkih odmerkov zaviralcev sistema renin-angiotenzin in statinov pri zdravi populaciji srednjih let
Vodja projekta: prof. dr. Mirza Šabovič

Izvencelične nukleinske kisline v diagnostiki koronarne ateroskleroze
Vodja projekta: izr. prof. Darko Černe

Peptidominetiki - inhibitorji koagulacije krvi in agregacije trombocitov
Vodja projekta: prof. dr. Mojca Stegnar

Genetika raka dojk in hormonsko nadomestno zdravljenje
Vodja projekta: prof. dr. Ksenija Geršak

Farmakogenetika tiopurinov - diagnostika in individualizirana terapija
Vodja projekta: prof. dr. Irena Mlinarič Raščan

Genetski dejavniki reproduktivnega zdravja ženske
Vodja projekta: prof. dr. Ksenija Geršak

Analiza diferencialne ekspresije genov v apoptozi s tehnologijo mikromrež
Vodja projekta: prof. dr. Irena Mlinarič Raščan

Določanje površinskih lastnosti trdnih in poltrdnih materialov z inverzno plinsko kromatografijo
Vodja projekta: prof. dr. Stane Srčič

Farmakogenetika 6-merkaptopurina in tiopurin metiltransferaze
Vodja projekta: prof. dr. Irena Mlinarič Raščan

Priprava in evalvacija stabilizirane kontrolne krvi za hemogram in diferencialno belo krvno sliko za hematološke analizatorje za potreb
Vodja projekta: doc. dr. Milan Skitek

MEDNARODNI PROJEKTI

2011-2013           EPTA:  EP4 as terapeutic target. French –Slovenian bilateral project.  CEA-ARRS project.

KONČANI MEDNARODNI PROJEKTI

2010-2011           MAL:  Modulation of Apoptosis in Lymphoma. French–Slovenian bilateral project.  CEA-ARRS project.

2006-2007           INOMA: In the search of novel modulators of apoptosis. French–Slovenian bilateral project. CEA- MVZT Project.