DNA – Gen za TPMT, polimorfizem 719 A>G

Tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT) (EC 2.1.1.67) je presnovni citoplazemski encim, ki katalizira S-metiliranje tiopurinskih učinkovin, kot so 6-merkaptopurin, tiogvanin in azatioprin. Gen za TPMT leži na kromosomu 6p22.3, sestavljen je iz desetih eksonov in dolg približno 34 kb.

Nekateri mononukleotidni polimorfizmi v genu za TPMT so odgovorni za nastanek nestabilnih oblik proteina, kar opazimo kot nižjo encimsko aktivnost. Klinično pomembno znižanje encimske aktivnosti povzročijo mutirani aleli TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A in 719A>G) ter TPMT*3C (719A>G). Tako imajo posamezniki z normalnim genotipom (89 % populacije Kavkazijcev) običajno visoko, heterozigotni posamezniki (11 %) srednjo in homozigotni posamezniki (0,3 %) za mutirani alel skoraj nezaznavno encimsko aktivnost. Poleg omenjenega polimorfizma je zato v genu za TPMT smiselna istočasna določitev tudi polimorfizma 460G>A (DNA – Gen za TPMT (polimorfizem 460G>A)).

Pri bolnikih z nizko aktivnostjo TPMT, ki se zdravijo s s standardnimi odmerki tiopurinov, nastaja velika količina citotoksičnih metabolitov (tiogvanozinov), kar poveča tveganje za pojav življenjsko nevarne mielosupresije in drugih hudih stranskih učinkov. Na podlagi posameznikovega genotipa lahko prilagodimo odmerek tiopurinov in na ta način preprečimo pojav prekomerne toksičnosti, izboljšamo učinkovitost ter povečamo uspešnost zdravljenja. Pri homozigotnih posameznikih za mutirani alel je priporočeno zmanjšanje odmerka na 10% standardne doze.

Pri nekaterih oblikah levkemij, limfomov, Chronove bolezni in ulcerativnega kolitisa je pred pričetkom zdravljenja s tiopurini priporočljivo določiti prisotnost mutiranih alelov TPMT v bolnikovi DNA, kar je v nekaterih kliničnih centrih po svetu že del rutinske klinične prakse.