Raziskave

Vloga imunoproteasoma v oblikovanju imunskega odziva posredovanega s trombociti

Šifra:

J3-1745

Obdobje:

01. julij 2019 - 30. junij 2023

Obseg:

0,65 FTE

Vodja:

Martina Gobec

Veda:

3.01 Medicina/Mikrobiologija in imunologija

Opis:

Pojav metastaz pri rakavih obolenjih predstavlja ključen problem v zdravljenju in napoveduje slabo prognozo. Identifikacija novih terapevtskih pristopov, ki bi izničili imunosupresivno tumorsko mikrookolje in ojačili delovanje imunskega odziva, je zato nujno potrebno. V tem projektu predlagamo imunoproteasom kot novo farmakološko tarčo, ki naslavljala prav te procese. Imunoproteasom je več-katalitičen encim, ki je ključen v procesiranju antigenov MHC I razreda, in sodeluje v diferenciaciji, preživetju in razmnoževanju celic imunskega sistema. Izražajo ga predvsem celice povezane z imunskim sistemom. Njegovo izražanje se lahko poveča tudi v celicah ne-hematopoetskega izvora, kadar so prisotni določeni vnetni dejavniki (npr. IFN-γ, TNF-α). Nedavno so v študiji pokazali, da imajo ta encim tudi najmanjše celice v krvi t.j. trombociti. Delovanje le-teh ni omejeno zgolj na hemostazo, ampak imajo pomembno vlogo tudi v nastanku vnetja, rasti tumorjev, razširitvi metastaz in aterosklerozi. V nastanku rakavih zasevkov odigrajo trombociti svojo vlogo na več nivojih; npr. tumorske celice obdajo in jih fizično zaščitijo pred naravnimi celicami ubijalkami, molekule, ki jih izločajo omogočajo nastanek imunosupresivnega tumorskega okolja, na rakavo celico svoje antigene MHC I prenesejo na rakavo celico in jo tako skrijejo pred imunskimi celicami. V tem projektu zato predlagamo nov imunoterapevtski pristop, kjer z ciljanjem delovanja immunoproteasoma zmanjšamo nastanke imunosupresivnega okolja, ki ga ustvarjajo trombociti. Takšen pristop ni bil nikoli raziskan, vendar se ponuja kot razumna in zanimiva strategija, predvsem zaradi številčnosti trombocitov in možnosti ciljanja farmakološke tarče. Osredotočili se bomo na maligne tumorje raka dojke. Področje bomo naslovili s tremi zastavljenimi cilji, ki bodo podali odgovore (i) o vlogi imunoproteasoma v delovanju tromocitova, (ii) načinu kako imunoproteasom vpliva na imunosupresivno tumorsko mikrookolje, in (iii) vplivu modulacije imunoproteasoma v oblikovanju interakcij med trombociti, rakavimi in imunskimi celicami. Uspešno izvajanje in dokončanje projekta zagotavljajo premišljeno strukturirani delovni sklopi ter komplementarna strokovna znanja in izkušnje predlaganega raziskovalne skupine. Slednjo sestavljajo člani Fakultete za farmacijo (Univerza v Ljubljani). Slovenia), Inštitut za farmaciji (Univerza v Bonnu, Nemčija) in Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino. S tem projektom bomo osvetlili vlogo imunoproteasoma kot primerne tarče v preprečevanju nastanka metastaz preko utišanja imunosupresivnega tumorskega okolja.