Raziskave

Strukturni vpogled v metabolizem joda

Šifra:

J1-7479

Obdobje:

01. januar 2016 - 31. december 2018

Obseg:

0,2 FTE

Vodja:

Stanislav Gobec

Veda:

1.05 Naravoslovje/Biokemija in molekularna biologija

Opis:

Jod je najtežji element v periodnem sistemu, ki je v sledeh potreben v živih organizmih, kjer je del prekurzorja tiroidnih hormonov tiroksina (T4) in njegove aktivne oblike trijodotironina (T3). Tiroidni hormoni regulirajo bazalni metabolizem v skoraj vseh celicah. Hormona T3 in T4 nastaneta v ščitnici. Metabolizem tiroidnih hormonov vključuje selenodejodinaze. Selen pa najdemo tudi pri selenoperoksidazah in tiroksinu, katerih naloga je zaščita ščitnice pred vodikovim peroksidom, ki je potreben za nastanek tiroidnih hormonov. Okvarjen metabolizem znatno zmanjša kvaliteto življenja, saj so njegove posledice depresija, izguba teže, utrujenost, mentalni problemi, redko pa vodi v smrt. Več kot 10% populacije ima težave povezane z delovanjem ščitnice. Zgodovinsko gledano so bile težave v večini primerov povezane predvsem s premajhnim vnosom joda v telo, zato svetovna zdravstvena organizacija (WHO) zadnjih 30 let redno izdaja priporočila o vnosu le-tega. Danes je v večini primerov vzrok težav okvarjen metabolizem joda, ki se odraža kot hipotiroidizem (znižano izražanje tiroidnih hormonov) ali hipertiroidizem (zvišano izražanje tiroidnih hormonov). Hipertiroidizem zdravimo s tirostatiki, ki znižajo izražanje tiroidnih hormonov z inhibiranjem delovanja tiroid peroksidaze (TPO) ali inhibiranjem dejodinaze 1 (DIO 1), ki aktivira T4 v T3. Povečano aktivnost TPO inhibiramo s karbimazolom, ki se v telesu pretvori v aktivno substanco metimazol ali s propiltiouracilom. Ti dve farmacevtsko aktivni učinkovini je FDA odobrila za uporabo že leta 1950 oz. 1947, kljub temu pa se še vedno uporabljata. To dejstvo samo po sebi vabi k izboljšanju terapije na podlagi novih pristopov in metod, ki so pri načrtovanju zdravil v uporabi danes. Večina proteinov, ki so vpleteni v metabolizem joda je znanih, kljub temu pa je določenih le nekaj njihovih struktur, zato tudi le malo vemo o mehanizmu njihovega delovanja. Ponudili bi radi strukturni vpogled v metabolizem joda, predvsem v nastanek in procesiranje tiroidnih hormonov T3 in T4. Kristalne strukture encimov TPO in dejodinaz bodo odkrile njihova aktivna mesta, medtem ko bodo kompleksi neaktivnih encimov s substrati ali njihovimi analogi razložili mehanizem delovanja. 3D struktura tiroglobulina pa bo razkrila substrat TPO-ja ter pomagala razumeti nastanek T3 in T4 hormonov. Vsi strukturni podatki bodo služili kot podlaga za načrtovanje novih zdravil. Pričakujemo, da bodo strukturne študije, iskanje novih ligandov in kemijska sinteza omogočili natančen vpogled v metabolizem joda. Novo znanje pa bo pomagalo najti nove načine zdravljenja hipo in hipertiroidizma.

Faze:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/9914

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/9914

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 13. april 2023