Raziskave

Razvoj visokokoncentriranih proteinskih formulacij in vrednotenje kinetike absorpcije po subkutani aplikaciji

Šifra:

L1-3160

Obdobje:

01. oktober 2021 - 30. september 2024

Obseg:

1,38 FTE

Vodja:

Iztok Grabnar

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

V zadnjih nekaj desetletjih so zdravila z biološkimi zdravilnimi učinkovinami, zlasti monoklonska protitelesa (MAbs) prispevala k boljšemu terapevtskemu uspehu pri številnih boleznih. Dandanes na pomenu pridobivajo predvsem formulacije za subkutano dajanje in tako predstavljajo eno najpomembnejših vej farmacevtske industrije. Subkutana aplikacija ima v primerjavi z intravensko aplikacijo številne prednosti, a se pri razvoju formulacij za subkutano odmerjanje srečujemo s številnimi tehnološkimi izzivi, pri čemer ne gre prezreti zagotavljanja ustrezne stabilnosti proteinov in viskoznosti formulacij, ki lahko pomembno omejita ustreznost subkutanega dajanja. Eden od namenov predlaganega projekta bo torej iskanje novih pomožnih snovi za zniževanje viskoznosti formulacij za subkutano dajanje. V prvem delu projekta bomo tako z uporabo računalniškega rešetanja identificirali potencialne nove pomožne snovi za zniževanje viskoznosti, čemur bo sledila sinteza le-teh. Najprimernejše pomožne snovi bomo v naslednji stopnji vgradili v visokokoncentrirane formulacije z MAb in jih ovrednotili z vidika stabilnosti MAb in viskoznosti. Istočasno bomo pripravili tudi nove depo sisteme za nadzorovano sproščanje proteinov s krajšo biološko razpolovno dobo, ki jih bomo ustrezno ovrednotili z vidika fizikalno-kemijskih lastnosti in biološke sprejemljivosti. Nadalje bomo razvili inovativen in vitro model za namene vrednotenja in proučevanja kinetike absorpcije izbranih visokokoncentriranih formulacij proteinov po subkutani aplikaciji. In vitro model bo omogočal predvsem ocenjevanje procesov difuzije in konvekcije, ki predstavljata glavna biološka mehanizma absorpcije proteinov po subkutani aplikaciji. Na podlagi rezultatov in vitro bomo napovedovali hitrostno konstanto absorpcije in obseg absorpcije MAb po subkutani aplikaciji in vivo. Formulacije z najobetavnejšimi rezultati v fazi in vitro testiranj, bomo testirali v fazi in vivo živalske raziskave. In vivo raziskava bo podlaga za razvoj populacijskega farmakokinetičnega (FK) modela in analizo sočasnih dejavnikov, s pomembnim vplivom na proces subkutane absorpcije proteinov. V nadaljevanju bomo razvijali bolj kompleksen mehanističen fiziološki farmakokinetični model, ki bo podrobneje opisal zapleten proces absorpcije makromolekul po subkutanem dajanju. Ocenjene in vivo parametre absorpcije bomo nato povezali z in vitro parametri difuzije in konvekcije ter kvantificirali in vitro in vivo korelacijo, ki bo uporabna za napovedovanje kinetike absorpcije proteinov tudi v prihodnje. Pričakujemo, da bo predlagani projekt imel akademski, praktičen in ekonomski pomen, saj bodo rezultati direktno uporabni in prenosljivi v okolje farmacevtske industrije. Izsledki naših raziskav bodo prispevali tako k boljšemu razumevanju formulacij proteinov za subkutano aplikacijo, kot tudi razumevanju samih mehanizmov subkutane absorpcije. Prispevali bomo k večji učinkovitosti vrednotenja absorpcije potencialnih spojin vodnic, izboljšani napovedni vrednosti in vitro modelov za napovedovanje absorpcije in manjši potrebi po in vivo raziskavah. S tega vidika bomo pomembno vplivali na optimizacijo raziskovanja in znižanje visokih stroškov proizvodnje bioloških zdravil. Naš projekt bo pomembna odskočna deska za nadaljnji razvoj vedno kompleksnejših formulacij bioloških zdravil.

Faze:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18653

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18653

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 15. marec 2022