Raziskave

Razvoj novih zaviralcev Hsp90 s protitumornim delovanjem

Šifra:

J1-1717

Obdobje:

01. januar 2019 - 30. junij 2023

Obseg:

0,83 FTE

Vodja:

Tihomir Tomašič

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Znanstvena izhodišča in predstavitev problema. Kljub pomembnim napredkom v terapiji in preživetju bolnikov, rak še vedno ostaja eden vodilnih vzrokov umrljivosti po vsem svetu. Zato obstaja nujna potreba po odkrivanju novih zdravilnih učinkovin, ki delujejo na nove tarče, da bi izboljšali izide terapij, predvsem proti nekaterim agresivnim vrstam raka, kot so določeni podtipi ne-Hodgkinovega limfoma, za katere nimamo ustrezne terapije. Ker so šaperoni odgovorni za vzdrževanje proteinske homeostaze in ker je za številne vrste raka značilna napačno regulirana homeostaza proteinov, šaperon toplotnega šoka 90 (Hsp90) predstavlja pomembno novo tarčo za razvoj protitumornih učinkovin. Ekspresija Hsp90 je povečana pri številnih vrstah raka. Poleg tega Hsp90 uravnava konformacijo okrog 300 proteinov, od katerih so mnogi neposredno udeleženi v signalnih poteh, ki so okvarjene med maligno transformacijo. Zaradi tega lahko z zaviranjem delovanja Hsp90 hkrati motimo več signalnih poti, kar vodi do močnega protitumornega delovanja. Pregled in analiza dosedanjih raziskav. Po odkritju naravne spojine geldanamicina kot zaviralca Hsp90 so v kliničnih testiranjih vrednotili učinke dvajsetih zaviralcev Hsp90 za zdravljenje različnih vrst raka. Na žalost se vse proučevane spojine vežejo na N-končno domeno (NTD) Hsp90 in inducirajo odziv toplotnega šoka pri enaki koncentraciji kot zavirajo delovanje Hsp90. Običajno je končna posledica tega neželenega učinka citostatično delovanje in potencial za razvoj rezistence. V nasprotju z zaviralci NTD pa zaviralci C-končne domene (CTD) Hsp90 nimajo te slabosti in tako predstavljajo odličen potencial za razvoj uporabnih protitumornih učinkovin. Zaviralci CTD Hsp90 tako ne inducirajo odziva toplotnega šoka in izkazujejo apoptozo različnih tumorskih celic s selektivnostjo proti normalnim celicam. Večina znanih zaviralcev CTD Hsp90 so analogi aminokumarinskega antibiotika novobiocina, ki jih je razvila skupina prof. Blagga, ki je partner projekta. Cilji raziskave. Znanstveni cilj projekta je razviti spojine vodnice s protitumornim delovanjem, ki delujejo preko vezave v alosterično vezavno mesto na CTD Hsp90. Naš cilj je odkriti nov strukturni razred močnih in selektivnih zaviralcev CTD Hsp90, ki ne inducirajo odziva toplotnega šoka, z delovanjem proti limfomom in izbranim trdnim tumorjem. Spojine bomo razvijali na osnovi naših nedavno odkritih zaviralcev in zadetkov virtualnega rešetanja. Poleg tega bomo razvili tudi prve ligande PROTACs, ki jih bomo pripravili s konjugacijo odkritih zaviralcev Hsp90 in znanih ligandov ligaze E3, in z njimi proučevali razgradnjo Hsp90 v rakavih celicah. Opis programa dela in načrt uresničevanja. Projekt zajema celoten cikel zgodnje faze razvoja spojine vodnice, vključno z računalniško podprtim načrtovanjem, farmacevtsko kemijo, vrednotenjem vezave na tarčni protein in vrednotenjem protitumornega delovanja ter je organiziran v pet medsebojno povezanih delovnih sklopov. Glavni cilj projekta bomo uresničili z izvedbo številnih nalog v vsakem delovnem sklopu, in sicer v raziskovalni skupini vodje projekta izr. prof. dr. T. Tomašiča na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, v skupini prof. dr. S. Golič Grdadolnik iz Kemijskega inštituta in pri treh tujih partnerjih: skupina prof. dr. B. Blagga na University of Notre Dame v ZDA, skupina dr. A. Zubriené na Vilnius University v Litvi in skupina dr. E. Gaudia na Institute of Oncology Research v Švici. Ekspertiza udeleženih partnerjev je komplementarna in sinergistična in imajo potrebno strokovno znanje, izkušnje in opremo za uspešno realizacijo predlaganih ciljev projekta. Poleg tega so vsi partnerji že vzpostavili sodelovanje, kar je dodana vrednost, ki zagotavlja uspeh projekta – razvoj novih, močnih in selektivnih zaviralcev CTD Hsp90 z delovanjem na limfome in izbrane trdne tumorje.

Faze:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/17789

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/17789

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 30. marec 2020