Razvoj himernih multiplih agonistov receptorjev prirojene imunosti kot učinkovitih adjuvansov za cepiva

Šifra:

J3-2517

Obdobje:

01. september 2020 - 31. avgust 2023

Obseg:

1,4 FTE

Vodja:

Žiga Jakopin

Veda:

3.01 Medicina/Mikrobiologija in imunologija

Sodelujoče RO:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18280

Sestava projektne skupine:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18280

Vsebina:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18280

Opis:

V svetu trenutno vlada akutno pomanjkanje novih adjuvansov. Adjuvansi povečajo imunogenost cepiv, zaradi česar so ključne komponente novodobnih cepiv. Potrebni so ne le, da povečajo jakost samega odziva ampak tudi, da vplivajo na sam tip odziva, ki bi privedel do najbolj učinkovite zaščitne imunosti proti določenemu patogenu/tumorju. Napredek v razumevanju prirojene imunosti je odprl nove možnosti pri razvoju cepiv. Prirojeni imunski sistem sestavljajo APC, zlasti dendritične celice (DC), ki vsebujejo vrsto receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR). Agonisti PRR stimulirajo DC, da učinkoviteje sprejmejo in predstavijo antigene in zagotovijo nepogrešljive začetne signale, ki določajo vrsto, velikost in trajnost pridobljenega odziva, zato predstavljajo obetavne spojine vodnice za razvoj novih adjuvansov. Hkratna aktivacija različnih PRR omogoča ojačanje signala. Kovalentna povezava več agonistov PRR pa le še poveča njihovo adjuvantno aktivnost. Najti sinergistične kombinacije adjuvansov za ustvarjanje močnih imunskih odzivov je zato ključnega pomena za racionalno načrtovanje in razvoj cepiv.

Naš ključni raziskovalni cilj je razvoj inovativnih adjuvansov sposobnih povečanja imunogenosti različnih cepiv. V okviru projekta predlagamo napreden večtarčni pristop k razvoju adjuvansov z izkoriščanjem sinergij prirojenega imunskega sistema v eni sami molekuli. Da bi to dosegli, bomo uporabili napredno kemijsko strategijo za usmerjanje imunskega sistema s konstrukcijo kovalentno povezanih multivalentnih agonistov v dosedaj še nepoznanih sinergističnih kombinacijah. Ti konjugati bodo omogočili hkratno ciljanje na več tarč znotraj iste celice in tako omogočili navzkrižno aktivacijo prirojenega imunskega sistema. Liposomi in nanodelci se že dolgo uporabljajo za dostavo antigenov in adjuvansov ter kot sredstvo za povečanje imunskega odziva, saj promovirajo močan celični odziv, hkrati pa izboljšajo stabilnost spojin proti encimskemu stresu, zato bomo jih bomo uporabili za formulacijo naših spojin. Prelomni rezultati tega projekta nam bodo omogočili, da izkoristimo moč imunskega sistema in utiramo pot cepivom naslednje generacije. Poleg tega je mogoče predvideti, da bodo ti inovativni adjuvansi uporabni kot del cepiv za zdravljenje nalezljivih bolezni in tako izboljšali javno zdravje, medtem ko bodo naše ugotovitve razkrile tudi nove informacije o delovanju imunskih celic in odkrile osnovne mehanizme, ki ležijo v ozadju.

Faze:

Projekt je organiziran okoli štirih medsebojno povezanih delovnih sklopov, ki so usmerjeni k specifičnim ciljem: Načrtovanje in sinteza konjugatov (WP1), Biološko vrednotenje in vitro (WP2), Raziskovanje adjuvantnih lastnosti (WP3) ter Upravljanje in diseminacija (WP4). Prvi dve fazi: Načrtovanje in sinteza konjugatov in Biološko vrednotenje in vitro bosta pogosto potekali istočasno, rezultati, dobljeni v enem ciklu, pa bodo uporabljeni kot osnova za naslednji razvojni cikel. Z uporabo zasnove in sinteze v več iterativnih ciklih, močno povezanih z biološkim vrednotenjem in vitro, bodo izdelani inovativni konjugati z lastnostmi, prilagojenimi “po meri”. Izbrani najbolj perspektivni konjugati bodo prešli v delovni paket 3 – Preučevanje adjuvantnih lastnosti. V okviru delovnega sklopa WP4 – Upravljanje in diseminacija pa bomo nadzirali pretok dela in zagotavljali, da bodo dobljeni rezultati ustrezno in pravočasno sporočeni in diseminirani. WP1: Glavni cilji prvega delovnega paketa so: (i) oblikovanje in sinteza novih, dvojnih in trojnih konjugiranih knjižnic za biološko vrednotenje; (ii) optimizirati farmakodinamične lastnosti sintetiziranih konjugatov (iii) funkcionalizirati konjugate s (fosfo) lipidi za izboljšanje njihovih farmakokinetičnih lastnosti; WP2: Splošni cilji WP2 so: (i) farmakološko karakterizirati nove multivalentne konjugate, pripravljene v WP1 kot multiple agoniste PRR; (ii) izvesti študije mehanizma delovanja in celovito farmakološko profiliranje za najbolj obetavne konjugate. Naloge, opisane v WP2, so bile načrtovane tako, da zagotavljajo nemoteno povezavo z dejavnostmi in rezultati iz WP1 in WP3; WP3: Splošni cilji WP3 so: (i) raziskati in vitro adjuvantno aktivnost izbranih najbolj močnih konjugatov, identificiranih v WP2; (ii) formulirati najperspektivnejše konjugate v liposome / nanodelce; (iii) raziskati adjuvantno delovanje izbranih formulacij konjugatov in vivo; in WP4: Glavni cilji delovnega paketa 4 so uskladiti in upravljati uspešno izvedbo predlaganega projekta. Poleg tega širiti in posredovati informacije in rezultate projekta med znanstveno skupnostjo, zainteresiranimi stranmi in širšo javnostjo.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18280

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.