Raziskave

Raziskave multifunkcionalnih spojin, usmerjenih proti nevroinflamaciji in holinergičnemu pomanjkanju pri Alzheimerjevi bolezni

Šifra:

N1-0277

Obdobje:

01. januar 2023 - 31. december 2025

Obseg:

1.31 FTE

Vodja:

Stanislav Gobec

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Nevrodegenerativne bolezni, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AB), predstavljajo resno grožnjo za zdravstveno varstvo z osupljivim številom bolnikov z diagnozo teh motenj. Terapija je trenutno omejena na paliativno oskrbo in lajšanje simptomov, s številnimi novimi zdravili v razvoju. Med temi so večnamenski ligandi osredotočeni na ciljanje več patologij, ki so vključene v napredovanje AB. Hkratno ciljanje nevroinflamacije z inhibicijo (p38α MAP kinaze) in holinergičnega primanjkljaja z inhibicijo butirilholinesteraze je nov, do sedaj neuporabljen pristop k zdravljenju AB, ki ga bomo raziskali v projektu. Za dosego teh ciljev bodo načrtovani, sintetizirani in ovrednoteni multifunkcionalni ligandi, ki zavirajo oba encina, z uporabo in silico, in vitro in in vivo metod za validacijo predlaganega koncepta. Nove spojine (molekularna orodja), pridobljene v projektu, ne bodo le pripomogle k našemu razumevanju patogeneze AB, temveč bi lahko predstavljale tudi odlično odskočno desko za nadaljnji razvoj do zdravilnih učinkovin. Na koncu projekta pričakujemo, da bomo dobili 2-4 optimizirane spojine vodnice z uravnoteženo nizko mikromolarno do nanomolarno aktivnostjo proti p38α MAP kinazi in butirilholinesterazi. Te spojine bodo imele dobro in vitro aktivnost v celičnih modelih nevrovnetja, povezanega z AB, in prokognitivne lastnosti, ki bodo primerljive s tistimi pri referenčnih zdravilih, dober varnostni profil in ugoden farmakokinetični profil (npr. visoka biološka uporabnost in penetracija v možgane, dobra stabilnost v plazmi). S tem bodo imele potencial za napredovanje v nadaljnje predklinične in klinične študije. Projektni konzorcij sestavljajo trije partnerji z različnim strokovnim znanjem in visoko komplementarnostjo raziskav na področjih farmacevtske kermije, kemijske biologije in farmakologije. Partnerji so v svojih raziskavah AB v veliki meri osredotočeni na multifunkcionalne ligande. V predlaganem projektu bodo združile ekspertizo naslednje partnerske institucije: Univerza v Hradec Kralove (UHK) - organska kemija, določanje fizikalno-kemijskih lastnosti, proizvodnja in čiščenje rekombinantnih encimov; Univerza v Ljubljani - Fakulteta za Farmacijo (UL-FFA) - in silico načrtovanje zdravil, farmacevtska kemija, organska kemija, biokemija, celične študije; Jagiellonian University Medical College (JUM) - in vivo farmakološke (farmakodinamične in farmakokinetične) študije. Enakovreden prispevek vseh partnerjev bo omogočil uspešno doseganje projektnih ciljev.

Faze:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/20467

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/20467

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 02. november 2023