Raziskave

Modularna asimetrična totalna sinteza biološko aktivnih naravnih produktov z več kitalnimi centri

Šifra:

Z1-2635

Obdobje:

01. september 2020 - 31. avgust 2022

Obseg:

0,67 FTE

Vodja:

Andrej Emanuel Cotman

Veda:

1.04 Naravoslovje/Kemija

Opis:

Biološko aktivne spojine, ki imajo tridimenzionalne molekulske arhitekture, podobne naravnim produktom, so bolj uspešne v kliničnih raziskavah kot sintezno manj zahtevni planarni aromatski kandidati za zdravila. Dostop do takšnih zapletenih skeletov z več kiralnimi centri je drzna naloga, ki jo otežujejo omejitve organske kemije, prav tako pa se farmacevtski kemiki izogibajo zapletenim strukturam zaradi nepraktičnega sinteznega dostopa in majhnega dosegljivega kemijskega prostora. Pričujoči projekt naslavlja ta znanstveni izziv z razvojem konceptualno nove modularne asimetrične totalne sinteze naravnih produktov iz družine dimerov resveratrola, ki bo vsebovala vrhunsko organo-kovinsko katalizo. Resveratrol, naravni polifenol, je prekurzor za nič koliko stilbenoidnih fitoaneksinov – rastlinskih obrambnih snovi, ki se hitro nakopičijo na mestih potogeneze. Številni dimeri, trimeri in tetrameri resveratrola izkazujejo biološko delovanje, ki presega njihovo naravno vlogo, vključno s citotoksičnim, estrogenim in protibakterijskim delovanjem. Zaradi svojih očarljivih molekulskih arhitektur in vabljive biološke aktivnosti so di- in oligomeri resveratrola spodbudili številna prizadevanja sinteznih kemikov. Večinoma biomimetični racemni sintezni pristopi so temeljili na vrojeni redoks reaktivnosti polifenolov, kar omejuje nabor dostopnih spojin na tiste, ki so strukturno zelo blizu naravnim produktom. Nadalje, objavljena ni nobena asimetrična totalna sinteza dimerov resveratrola z indanskim in dibenzopentalenskim skeletom, ki bi v ključnem koraku vsebovala asimetrično katalizo. Naš pristop k temu zahtevnemu razredu kompleksnih molekul temelji na naši nedavni natančni študiji stereomernega izida pri redukciji indanonov, ki vsebuje hkratno tvorbo do štirih zaporednih kiralnih centrov. Ključni stereokonvergentni korak totalne sinteze bo vseboval dinamično kinetično resolucijo, ki spremlja rutenij(II)-katalizirano asimetrično transfer hidrogeniranje in sintezna pot bo omogočala do štiri točke diverzifikacije znotraj iste razporeditve stereocentrov. Ta tip katalize ni občutljiv na zrak in vlago, ima robusten temperaturni razpon in tolerira širok nabor topil, ter je kot tak zelo praktičen, prenosljiv in razširljiv. Modularno sestavljanje indanskega in dibenzopentalenskega skeleta z več kiralnimi centri bo omogočilo sintezo strukturno različnih analogov naravnih produktov, ki bodo uporabljeni za študij biološkega delovanja in odnosa med strukturo in delovanjem. V kombinaciji z evalvacijo biološke aktivnosti znotraj iste ustanove, projekt ponuja celostni pristop k razvoju spojin vodnic, ki temeljijo na naravnih spojinah. Podoktorski raziskovalec ima izkušnje in specifična znanja s področja večstopenjske asimetrične sinteze in razvoja kovinsko-kataliziranih reakcij. Imel bo polno podporo Katedre za farmacevtsko kemijo na Fakulteti za Farmacijo Univerze v Ljubljani, kjer imajo komplementarne dolgoletne izkušnje z načrtovanjem, sintezo in evalvacijo biološko aktivnih spojih vodnic. Združena strokovna znanja so trden temelj za uspešno izvedbo tega inovativnega projekta.

Faze:

Cilji projekta so:

a) razviti učinkovito sintezo 6 reprezentativnih dimerov resveratrola (in njihovih enantiomerov) s poudarkom na optimizaciji ključnega stereo-konvergentnega sinteznega koraka;
b) potrditi ali reasignirati absolutne konfiguracije dimerov resveratrola iz naravnih virov;
c) prenesti sintezo na večje merilo in proizvesti dovolj materiala za vrednotenje biološke aktivnosti;
d) sistematično ovrednotiti biološko aktivnost naravnih produktov in analogov;
e) pripraviti nenaravne analoge dimerov resveratrola, kar omogoča modularna sintetično pot, za osnovne študije razmerja med strukturo in delovanjem.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/researcher/43255

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 04. marec 2021