logo_si

Projekti ARRS

Pretekli projekti:

Boj proti bakterijski rezistenci: optimizacija zaviralcev biosinteze bakterijske stene (L1-6745, 1.7.2014-30.6.2017)

Vodja projekta: prof. dr. Stanislav Gobec

Okužbe z bakterijami, odpornimi na protibakterijske učinkovine, predstavljajo resen izziv za svetovne zdravstvene sisteme. Soočeni smo z naraščanjem odpornosti med gram-pozitivnimi in gram-negativnimi patogeni, ki so povzročitelji bolnišničnih kot tudi izvenbolnišničnih infekcij. Poleg tega predstavljajo, tako imenovane, na antibiotike odporne ‘superbakterije’ resen svetovni zdravstveni problem. V poročilih lahko zasledimo podatek, da vsako leto za posledicami okužbe z na protibakterijske učinkovine odpornimi bakterijami umre 25,000 Evropejcev, pri čemer je ekonomska škoda zaradi tega ocenjena na 1,5 milijarde evrov letno. Po drugi strani pa je kljub nujni potrebi po novih učinkovinah, število novih protibakterijskih učinkovin v razvoju majhno, saj je večina farmacevtske industrije opustila svoje protibakterijske razvojne programe. Naraščajoče število na protibakterijske učinkovine odpornih bakterijskih sevov in majhno število novih učinkovin v razvoju pomenita, da je nujno potrebno povečati intenzivnost iskanja novih. Nujno je odkrivanje novih protibakterijskih učinkovin z uporabo inovativnih metod rešetanja ter uporabo racionalnega načrtovanja na osnovi kristalnih struktur proteinov.
Peptidoglikan je ključna in za bakterijsko celično steno specifična makromolekula. Številni encimi udeleženi pri njegovi biosintezi predstavljajo potencialne tarče za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Skupina prof. Gobca se že 15 let ukvarja z razvojem zaviralcev biosinteze peptidoglikana, pri čemer je razvila številne zaviralce, predvsem encimov Mur (MurA do MurF), DdlB in penicilin vezočih proteinov. S tem projektom želimo nadaljevati dosedanje delo na področju razvoja inhibitorjev biosinteze peptidoglikana, predvsem z izboljšavo inhibitorne aktivnosti in fizikalno-kemijskih ter farmakokinetičnih lastnosti novih spojin.
Izboljšavo zaviralcev biosinteze peptidoglikana bomo dosegli s kombinacijo poglobljenega poznavanja tarčnih encimov, tako lastnega kot tudi znanja mednarodnih partnerjev, in z uporabo najsodobnejših tehnik načrtovanja novih učinkovin. Za projekt bodo koristne tudi natančne strukturne analize, ki nam bodo omogočile hitro in-silico načrtovanje izboljšanih strukturnih ogrodij zaviralcev in kasnejše odkrivanje novih, bolj učinkovitih zaviralcev s protibakterijskim delovanjem. Optimizacija zaviralcev bo temeljila na principu iterativnih ciklov računalniškega načrtovanja, sinteze knjižnic spojin in biokemijskega, strukturnega, mikrobiološkega, predhodnega farmakokinetičnega in toksikološkega vrednotenja. Pričakujemo, da bomo razvili vsaj dve optimizirani spojini vodnici ali klinična kandidata, ki bosta primerni za nadaljnji razvoj v sodelovanju s farmacevtskim podjetjem, ali kot osnova za ustanovitev Start-up podjetja.

Izbrane objave:

1. Hrast Martina, Rožman Kaja, Jukič Marko, Patin Delphine, Gobec Stanislav, Sova Matej. Synthesis and structure-activity relationship study of novel quinazolinone-based inhibitors of MurA. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, doi: 10.1016/j.bmcl.2017.05.064.
2. Rožman Kaja, Lešnik Samo, Brus Boris, Hrast Martina, Sova Matej, Patin Delphine, Barreteau Hélène, Konc Janez, Janežič Dušanka, Gobec Stanislav. Discovery of new MurA inhibitors using induced-fit simulation and docking. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2017, 27, 944-949; doi: 10.1016/j.bmcl.2016.12.082.
3. Šink Roman, Kotnik Miha, Zega Anamarija, Barreteau Hélène, Gobec Stanislav, Blanot Didier, Dessen Andréa, Contreras-Martel Carlos. Crystallographic study of peptidoglycan biosynthesis enzyme MurD: domain movement revisited. PloS One 2016,11, 3, doi: 10.1371/journal.pone.0152075.

4. Sosič Izidor, Anderluh Marko, Sova Matej, Gobec Martina, Mlinarič-Raščan Irena, Derouaux Adeline, Amoroso Ana, Terrak Mohammed, Breukink Eefjan, Gobec Stanislav. Structure-activity relationships of novel tryptamine-based inhibitors of bacterial transglycosylase. Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 9712-9721, doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01482.
5. Hrast Martina, Sosič Izidor, Šink Roman, Gobec Stanislav. Inhibitors of the peptidoglycan biosynthesis enzymes MurA-F. Bioorganic chemistry 2014, 55, 2-15, doi: 10.1016/j.bioorg.2014.03.008.

Teoretični in praktični vidiki terminologije in terminografije v povezavi s spletnimi terminološkimi viri (L6-4045)

Raziskovalni projekt obsega teoretično in aplikativno delo: raziskovanje in razvijanje terminološke in terminografske teorije (terminološke definicije, posamezne besedne vrste v določeni terminologiji, npr. glagol v pravni terminologiji, antonimija, raziskovanje vpliva angleščine na slovenščino s posebnim poudarkom na terminologiji, slovenjenje terminologije), objava rezultatov v monografijah, člankih, predavanjih, izdelava novih in dodelava že uporabljanih računalniških orodij za obdelavo terminologije (SlovarRed 2.1), oblikovanje in objava specializiranih korpusov, obdelava, prevajanje, normiranje terminologij različnih področij, izdelava in objava normativnih, razlagalnih eno- in večjezičnih slovarjev v knjižni in elektronski obliki (splet), organizacija domačih in mednarodnih strokovnih srečanj, terminološko svetovanje. V okviru projekta se predvideva sodelovanje z zamejskimi Slovenci in pomembnimi evropskimi terminološkimi centri.

Predklinični razvoj novih protimikrobnih učinkovin (L1-4039)

Trajanje projekta: 1.7.2011 – 30.6.2014
Vodja projekta:  prof. dr. Stanislav Gobec


V zadnjih letih zdravstveni sistem postaja vedno bolj odvisen od uporabe antibiotikov. Po drugi strani pa zaradi selekcijskih pritiskov opažamo vedno pogosteje pojavljanje rezistentnih bakterij, ki so že postale globalni zdravstveni problem. Zdravstveni sistemi nujno potrebujejo nova protibakterijska zdravila, ki bi zdravnikom omogočila nove in bolj uspešne načine zdravljenja. S tem projektom želimo prispevati k razvoju novih encimskih inhibitorjev, ki bodo delovali na sintezo bakterijskega peptidoglikana. Ti bodo povzročili smrt bakterij ali pa bakterije naredili bolj občutljive na obstoječe antibiotike. Peptidoglikan je makromolekula, ki je nujno potrebna in specifična za bakterijsko celično steno. Številni encimi, ki so vpleteni v biosintezo peptidoglikana, predstavljajo potencialna tarčna mesta za iskanje novih protibakterijskih učinkovin. Da bi odkrili nove spojine vodnice za razvoj protibakterijskih učinkovin, bomo ciljali na izbrane encime iz različnih bakterijskih vrst, ki katalizirajo znotrajcelične stopnje (Mur ligaze MurC-F in DdlB) in zunajcelične stopnje (penicilin vezoči proteini, PBP) biosinteze peptidoglikana. Strategija odkrivanja inhibitorjev bo temeljila na dostopnih kristalnih strukturah in na kristalnih strukturah, pridobljenih med izvajanjem prijavljenega projekta in bo vključevala de novo načrtovanje molekul, virtualno rešetanje visoke zmogljivosti, kemijsko sintezo knjižnic potencialnih inhibitorjev in njihovo biokemično (ugotavljanje encimske inhibicije), strukturno (rentgenska kristalografija) in mikrobiološko (MIC vrednosti) vrednotenje. Pričakujemo, da bomo razvili več nekovalentnih inhibitorjev kot spojin vodnic iz različnih kemijskih razredov, ki bodo aktivni v nizkem mikromolarnem ali nanomolarnem koncentracijskem območju in bodo imeli protibakterijsko delovanje, kar bo ključen korak pri iskanju novih protibakterijskih učinkovin. Pridobili bomo tudi več kompleksov inhibitor-tarčni encim.
Spojine vodnice, odkrite med izvajanjem predlaganega projekta, bodo predstavljale pomemben korak k razvoju novih protibakterijskih učinkovin in s tem k boju proti naraščajoči rezistenci na antibiotike. Vključenost industrijskega partnerja (Lek d.d.) omogoča prenos rezultatov projekta v slovensko farmacevtsko industrijo.

Izbrane objave:

1. Sosič Izidor, Anderluh Marko, Sova Matej, Gobec Martina, Mlinarič-Raščan Irena, Derouaux Adeline, Amoroso Ana, Terrak Mohammed, Breukink Eefjan, Gobec Stanislav. Structure-activity relationships of novel tryptamine-based inhibitors of bacterial transglycosylase. Journal of medicinal chemistry 2015, 58, 9712-9721, doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01482.
2. Perdih Andrej, Hrast Martina, Barreteau Hélène, Gobec Stanislav, Wolber Gerhard, Šolmajer Tomaž. Inhibitor design strategy based on an enzyme structural flexibility: a case of bacterial MurD ligase. Journal of chemical information and modeling 2014, 54, 1451-1466. doi: 10.1021/ci500104m.
3. Hrast Martina, Anderluh Marko, Knez Damijan, Randall Christopher P., Barreteau Hélène, O'neill Alex J., Blanot Didier, Gobec Stanislav. Design, synthesis and evaluation of second generation MurF inhibitors based ona cyanothiophene scaffold. European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 73, 83-96. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.11.031.
4. Hrast Martina, Turk Samo, Sosič Izidor, Knez Damijan, Randall Christopher P., Barreteau Hélène, Contreras-Martel Carlos, Dessen Andréa, O'Neill Alex J., Mengin-Lecreulx Dominique, Blanot Didier, Gobec Stanislav. Structure-activity relationships of new cyanothiophene inhibitors of the essential peptidoglycan biosynthesis enzyme MurF. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 66, 32-45. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.05.013.
5. Hrast Martina, Vehar Blaž, Turk Samo, Konc Janez, Gobec Stanislav, Janežič Dušanka. Function of the D-Alanine:D-Alanine ligase lid loop : a molecular modeling and bioactivity study. Journal of medicinal chemistry 2012, 55, 6849-6856. doi: 10.1021/jm3006965.

EU projekti

Pretekli EU projekti:

Projekt ORCHID (7. okvirni program)

Trajanje projekta: 1.1.2011 – 31.12.2014
Vodja projekta v Sloveniji:  prof. dr. Stanislav Gobec

ORCHID je ambiciozen štiriletni projekt, ki ima za cilj razvoj novih potencialnih učinkovin za zdravljenje na več zdravil odporne tuberkuloze (TB). Projekt združuje ekspertizo akademskih inštitucij, vladnih raziskovalnih centrov, neprofitnih organizacij in manjših biotehnoloških podjetij s sredstvi iz 7 okvirnega programa za razvoj EU. Pod vodstvom farmacevtskega podjetja GlaxoSmithKline (GSK) bo več kot 25 znanstvenikov iz vsega sveta združilo svoje moči in znanje v raziskovanju treh področij, ki izkazujejo znaten potencial na področju boja proti na več zdravil odporni tuberkulozi.

Cilj projekta je razviti in validirati novo spojino vodnico, ki bo primerna za testiranje na človeku. Samo sodelovanje tako raznolikih skupin strokovnjakov pa lahko omogoči usklajen napredek vseh treh področij.

Tri glavna raziskovalna področja so:

β-laktami: Novejše raziskave nakazujejo, da bi lahko bili ti širokospektralni antibiotiki učinkoviti tudi za zdravljenje TB. Namen raziskav je razviti nove živalske modele, s katerimi bi bilo mogoče dokazati potencial β-laktamskih antibiotikov za zdravljenje TB.

Novi inhibitorji InhA: GSK je v sodelovanju z TB Alliance pred kratkim odkril serijo spojin, ki lahko inhibirajo znan tarčni encim v TB (InhA), ki je nujen za bakterijsko preživatje. Izbrane spojine iz te serije so bile v laboratojiski pogojih aktivne proti na več zdravil odporni TB (multi drug resistant TB). Prav tako so izkazovale obetavno aktivnost na živalskih modelih Mycobacterium tuberculosis.

Spojine z neznanim mehanizmom delovanja: Sem sodijo spojine, ki so bile odkrite s testi za visoko zmogljivo rešetanje (HTS – high throug put screening) in katerih način delovanja ni znan. Cilj projekta je raziskati njihovo aktivnost.

Izbrane objave:

1. Rožman Kaja, Sosič Izidor, Fernandez-Menendez Raquel, Young Robert J., Mendoza-Losana Alfonso, Gobec Stanislav, Encinas Lourdes. A new 'golden age' for the antitubercular target InhA. Drug Discovery Today 2016, 1-29, doi: 10.1016/j.drudis.2016.09.009.
2. Pajk Stane, Živec Matej, Šink Roman, Sosič Izidor, Neu Margarete, Chung Chun-Wa, Martínez-Hoyos María, Pérez-Herrán Esther, Álvarez-Gómez Daniel, Álvarez-Ruíz Emilio, Mendoza-Losana Alfonso, Castro-Pichel Julia, Barros David, Ballell-Pages Lluís, Young Robert J., Convery Maire A., Encinas Lourdes, Gobec Stanislav. New direct inhibitors of InhA with antimycobacterial activity based on a tetrahydropyran scaffold. European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 112, 252-257, doi: 10.1016/j.ejmech.2016.02.008.
3. Šink Roman, Sosič Izidor, Živec Matej, Fernandez-Menendez Raquel, Turk Samo, Pajk Stane, Alvarez-Gomez Daniel, Lopez-Roman Eva Maria, Gonzalez Cortes Carolina, Rullas-Trincado Joaquin, Angulo-Barturen Iñigo, Barros David, Ballell Pages Lluís, Young Robert J., Encinas Lourdes, Gobec Stanislav. Design, synthesis and evaluation of new thiadiazole- based direct inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase (InhA) for the treatment of tuberculosis. Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 613-624, doi: 10.1021/jm501029r.