logo_si

Identifikacija nepetidnih inhibitorjev imunoproteasoma z metodami razvoja učinkovin na osnovi fragmentov

Šifra:

N1-0068

Obdobje:

01. november 2017 - 31. oktober 2020

Obseg:

0,67 FTE

Vodja:

Stanislav Gobec

Veda:

1.09 Naravoslovje - Farmacija

Sodelujoče RO:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=403&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=stanislav%20gobec&id=12747&slng=&order_by=

Sestava projektne skupine:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=402&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=stanislav%20gobec&id=12747&slng=&order_by=

Bibliografske reference:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=400&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=stanislav%20gobec&id=12747&slng=&order_by=

Vsebina:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=405&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=stanislav%20gobec&id=12747&slng=&order_by=

Opis:

Proteasom je znotrajcelična proteaza, ki predstavlja zelo pomemben del ubikvitin proteasomskega sistema v telesu. Razgrajuje široko paleto različnih proteinov in ima zato bistveno vlogo pri več bioloških procesih, kot so regulacija celičnega cikla, apoptoza, vnetje in prenos signalov. Konstitutivna izoforma proteasoma (cCP) je izražena v vseh celicah v telesu, medtem ko je imunomodulatorna izoforma, tj. imunoproteasom (iCP) izražen večinoma le v celicah imunskega sistema, lahko pa se pod vplivom različnih vnetnih dejavnikov izražanje in aktivnost iCP močno povečata tudi v ostalih tkivih. Napake v izražanju in aktivnosti obeh vrst proteasoma lahko vodijo v številna obolenja, izmed katerih velja izpostaviti rakava obolenja ter vnetne in avtoimunske bolezni. Zadnje raziskave kažejo, da ima selektivno zaviranje iCP izjemno velik potencial kot nov terapevtski pristop v boju proti različnim vnetnim obolenjem in avtoimunskim boleznim. Do danes opisani zaviralci imunoproteasoma so večinoma peptidne narave, kar vodi v njihovo metabolno labilnost in nizko biološko uporabnost. Glaven cilj predlaganega projekta je zato uporabiti nov pristop pri načrtovanju zaviralcev iCP, in sicer na osnovi nepeptidnih fragmentov, s katerimi bomo identificirali in nato optimizirali tako nekovalentne kakor tudi kovalentne nepeptidne zaviralce beta5i podenote iCP. Slednja se namreč kaže kot najbolj pomembna v povezavi z zgoraj omenjenimi bolezenskimi stanji.

Faze:

Načrtovanje in razvoj nekovalentno in kovalentno delujočih zaviralcev bomo začeli s testiranjem natančno usmerjene knjižnice fragmentov, ki bodo nato predstavljali začetne molekule. Na osnovi teh zadetkov bo s pomočjo strukturno podprtega načrtovanja in modernih orodij molekulskega modeliranja potekala obsežna kemijska optimizacija, s katerimi bomo razvili nekovalentno delujoče zaviralce nepeptidne narave. Kovalentne zaviralce bomo poskusili odkriti in načrtovati na dva različna načina. Prvi se bo začel s pripravo knjižnice kovalentno delujočih fragmentov, ki bodo načrtovani tako, da bodo omogočili bodisi selektivno interakcijo s katalitičnim treoninom bodisi interakcijo z nekatalitičnem cisteinom. Tem reaktivnim fragmentom bomo najprej določilo sposobnost zaviranja beta5i aktivnosti iCP, nato pa jih bomo s farmacevtsko-kemijskimi pristopi razvili v večje molekule, ki bodo kovalentno zavirale iCP. Drug pristop razvoja kovalentnih zaviralcev bo temeljil na pripenjanju reaktivnih fragmentov (bojnih glav) na ustrezna mesta nekovalentno delujočih molekul, ki bodo razviti v prvem delu predlaganega projekta. Vsi opisani farmacevtsko-kemijski pristopi bodo vseskozi močno podprti s platformo biokemijskih vrednotenj, ki bodo zajemali teste na vseh podenotah tako iCP kakor tudi cCP, teste na celičnih lizatih in vrednotenje na intaktnih celicah, ki so povezane z boleznimi, v katere je vpleten iCP.
Opisana strategija načrtovanja zaviralcev iCP bo vodila do strukturno novih molekul nepeptidne narave. Ti bodo nato omogočili razvoj do bodisi predkliničnih kandidatov ali pa do molekulskih prob, s katerimi bomo lahko dodatno potrdili pomembnost iCP kot farmakološke tarče in razkrili zapletene biološke procese, v katere je iCP vpleten.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

Bibliografske reference: povezava Sicris

Financira: