Raziskave

Radiofarmaki z antagonističnim delovanjem na CCK2R

Šifra:

J1-2483

Obdobje:

01. september 2020 - 31. avgust 2023

Obseg:

1,40 FTE

Vodja:

Marko Anderluh

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Znanstvena izhodišča. Slikovne preiskave imajo ključno vlogo pri pravočasni ugotovitvi in potrditvi rakavih obolenj, oceni razširjenosti bolezni, učinkovitem spremljanju uspešnosti zdravljenja in ugotavljanju morebitne ponovitve bolezni. Nekatere vrste tumorjev, katerih celice na svoji površini (prekomerno) izražajo receptorje za določene regulatorne hormone, lahko prikažemo z različnimi nuklearno-medicinskimi tehnikami. Med omenjene regulatorne hormone spada tudi gastrin, ki se specifično veže in deluje preko CCK2R. Ta je (prekomerno) izražen pri različnih vrstah tumorjev, med drugim pri nevroendokrinih neoplazmah, med katere spada tudi medularni rak ščitnice (MTC). Z uporabo ustreznega radiofarmaka (RF) – radiooznačenega vektorja za ciljano vezavo na CCK2R – lahko te molekule glede na uporabljeni radionuklid uporabimo kot radiodiagnostike ali radioterapevtike. Predstavitev problema. Radiooznačeni analogi minigastrina (MG) primerni za diagnostične namene sicer obstajajo, še vedno pa ni na voljo ustreznega RF za PRRT. Glavni omejitvi uporabe analogov MG sta nizek privzem v tumor, možna nefrotoksičnost in/ali stranski učinki podobni učinkom pentagastrinskega testa. Internalizacija kompleksa agonist-receptor po vezavi agonista je veljala za predpogoj za uspešno izvedbo molekularnega slikanja ali PRRT. Posledično so se z razvojem RF na osnovi antagonistov, ki ne povzročajo internalizacije, ukvarjale redke skupine, dokler ni bilo nedavno dokazano, da je za radiooznačene antagoniste SSTR učinkovitost pri prikazovanju tumorjev višja kot za trenutno uporabljene agoniste SSTR. V prijavi projekta predlagamo prehod z agonistov na antagoniste tudi za sistem gastrin/CCK2R. Cilji. Namen projekta je sintetizirati serijo antagonistov CCK2R konjugiranih z bifunkcionalnim kelatorjem na podlagi strukturno podprtega načrtovanja spojin, biokemijsko ovrednotiti serijo novih in optimiziranih antagonistov CCK2R, ter jih nadalje primerjati v in vivo predkliničnih študijah s standardnim CCK2R agonistom. Slednje bi razjasnilo, ali radiooznačeni antagonisti kot potencialni RF izkazujejo izboljšane lastnosti kot CCK2R agonisti . Pregled in analiza dosedanjih raziskav. Obravnava bolnikov z MTC v veliki meri zajema agresivno kirurško zdravljenje, a se bolezen pogosto ponovno pojavi, dolgotrajni odzivi na radioterapijo in sistemsko zdravljenje pa so redki. Kljub temu, da klinična praksa obravnave bolnikov z MTC zajema različne diagnostične možnosti od anatomskih do nuklearno-medicinskih slikovnih tehnik, ostaja visoko število bolnikov z neodkritimi oddaljenimi zasevki. Tako MTC še vedno predstavlja velik izziv, saj ni na voljo ne ustrezne zanesljive slikovne diagnostike, ne učinkovitega načina zdravljenja. Program dela. Z namenom doseganja ciljev bomo sledili vnaprej določenemu programu dela. Nove CCK2R antagoniste bomo zasnovali z uporabo in silico načrtovanja na podlagi strukture, ki mu bo sledila sinteza potencialnih antagonistov. Z namenom zagotavljanja integritete radiooznake bomo uporabili makrociklični bifunkcionalni kelator DOTA, ki zagotavlja visoko stabilnost kompleksov in omogoča radiooznačevanje z vrsto medicinskih radionuklidov. Antagonistične lastnosti sintetiziranih konjugatov bomo ovrednotili v funkcijskem testu na osnovi IP-1, ki ga bomo uporabili tudi za rešetanje in optimizacijo na osnovi SAR. Glede na rezultate bomo izbrali najustreznejše antagoniste primerne za nadaljnje radiooznačevanje in nadaljnje biokemijsko ovrednotenje. Rezultati biokemijskega ovrednotenja serije z indijem-111 (111In) označenih antagonistov CCK2R in primerjave s standardnim z indijem-111 (111In) označenim MG analogom bodo služili za izbiro najboljšega kandidata za nadaljnje študije na živalih. Študije biodistribucije in slikovnega prikaza SPECT/CT radiooznačenih antagonistov v BALB/c živalskem modelu in primerjava s standardnim agonistom bodo končni pokazatelj, ali so tudi v receptorskem sistemu gastrin/CCK2R za razvoj RF primernejši antagonisti kot agonisti.