logo_si

Kovalentni zaviralci: zaviranje monoamin oksidaze preko nekatalitskih aminokislinskih ostankov

Šifra:

Z1-1859

Obdobje:

30. junij 2019 - 01. julij 2021

Obseg:

1,0 FTE

Vodja:

Damijan Knez

Veda:

1.09 Naravoslovje - Farmacija

Sodelujoče RO:

https://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=403&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=Z1-1859&id=17995&slng=&order_by=

Sestava projektne skupine:

https://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=402&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=Z1-1859&id=17995&slng=&order_by=

Bibliografske reference:

https://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=400&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=Z1-1859&id=17995&slng=&order_by=

Vsebina:

https://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=405&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=Z1-1859&id=17995&slng=&order_by=

Opis:

Monoamin oksidaza (MAO) je od flavina odvisen encim, ki katalizira oksidacijo aminov in ima pomembno vlogo pri homeostazi biogenih in eksogenih aminov. Poznamo dve izoobliki MAO, MAO-A in MAO-B, ki sta prisotni v večini tkiv sesalcev in se razlikujeta po občutljivosti na zaviralce acetilenskega tipa (klorgilin in L-deprenil) ter po substratni specifičnosti. Zaviralci MAO predstavljajo pomemben sestavni del terapije depresije ter Parkinsonove bolezni, veliko zanimanja zanje pa je tudi na področju drugih nevrodegenerativnih bolezni, kot je recimo Alzheimerjeva bolezen. MAO-A se na drugi strani veliko povezuje s srčno-žilnimi boleznimi. Zaradi pomembne fiziološke vloge MAO obstaja velika potreba po razvoju novih zaviralcev MAO, da se zoperstavimo zgoraj omenjenim bolezenskim stanjem. Ciljana kovalentna inhibicija predstavlja hitro se razvijajoče in zanimivo področje razvoja novih zdravilnih učinkovin, ki prinaša prednosti kot so izboljšana jakost delovanja, boljša selektivnost in podaljšan učinek. V literaturi so opisani že številni zaviralci MAO, pri čemer jih večina deluje kot reverzibilni zaviralci, preostali pa kot ireverzibilni - tvorijo kovalentni adukt z FAD kofaktorjem encima. Vezava kovalentnih zaviralcev na nekatalitske aminokisline ostanke MAO predstavlja novo taktiko za zaviranje tega encima, ki pa do danes še ni bila izkoriščena.

Faze:

Ključni raziskovalni cilji projekta so: (i) identifikacija kovalentnih fragmentov, ki se vežejo na nukleofilne aminokislinske ostanke MAO; (ii) potrditev kovalentne vezave identificiranih fragmentov; (iii) načrtovanje in sinteza ciljanih kovalentnih zaviralcev (angl. targeted covalent inhibitors, TCIs) s pripenjanjem fragmentov na reverzibilne MAO zaviralce, in raziskovanje vpliva substituentov na aktivnost fragmentov; (iv) določitev stabilnosti, reaktivnosti in selektivnosti načrtovanih TCI in izboljšanih kovalentnih fragmentov – spojin vodnic; (v) določitev načina vezave najbolj učinkovitih TCIs in fragmentov v kompleksu z MAO; in (vi) opredelitev osnovnih farmakokinetičnih parametrov ter določitev profila citotoksičnosti kovalentnih zaviralcev. V okviru projekta bomo najprej izvedli testiranje knjižnic kovalentnih fragmentov. Za identificirane zadetke bomo potrdili način vezave z makromolekularno rentgensko kristalografijo in/ali masno spektrometrijo. Nove ciljane kovalentne zaviralce (TCIs) bomo načrtovali na osnovi identificiranih fragmentov in znanih reverzibilnih MAO zaviralcev, jih kovalentno sidral v MAO in nato sintetiziral. Kemijski prostor bomo raziskali tudi za najboljše kovalentne fragmente. V naslednji stopnji bomo spojine poglobljeno ovrednotil z vidika zaviralne aktivnosti, stabilnosti, reaktivnosti in selektivnosti v primerjavi z modelnimi encimi. Za najbolj obetavne bomo določili tudi osnovne farmakokinetične parametre in toksikološki profil. Odkriti kovalentni zaviralci (tako TCIs kot najboljši kovalentni fragmenti) bodo izjemnega znanstvenega pomena, saj bodo služile kot pomembno orodje pri študiju biologije MAO in kot potencialne spojine vodnice v neprestanem boju proti nevrodegenerativnim in srčno-žilnim boleznim.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

Bibliografske reference

Financira: