logo_si

Razvoj novih karbamatnih sond za holinesteraze

Šifra:

NC-0009

Obdobje:

01. april 2020 - 31. marec 2021

Obseg:

0,56 FTE

Vodja:

Stanislav Gobec

Veda:

1.09 Farmacija

Sodelujoče RO:

http://www.sicris.si/public/jqm/search_basic.aspx?lang=slv&opt=2&subopt=306&opdescr=search&code1=cmn&code2=auto&search_term=Razvoj novih karbamatnih sond za holinesteraze

Sestava projektne skupine:

http://www.sicris.si/public/jqm/search_basic.aspx?lang=slv&opt=2&subopt=306&opdescr=search&code1=cmn&code2=auto&search_term=Razvoj novih karbamatnih sond za holinesteraze

Bibliografske reference:

http://www.sicris.si/public/jqm/search_basic.aspx?lang=slv&opt=2&subopt=306&opdescr=search&code1=cmn&code2=auto&search_term=Razvoj novih karbamatnih sond za holinesteraze

Vsebina:

http://www.sicris.si/public/jqm/search_basic.aspx?lang=slv&opt=2&subopt=306&opdescr=search&code1=cmn&code2=auto&search_term=Razvoj novih karbamatnih sond za holinesteraze

Opis:

Holinesteraze (ChE) so polimorfne serinske hidrolaze, ki katalizirajo hidrolizo nevrotransmiterja acetilholina (ACh) in drugih estrov. V vretenčarjih sta prisotni dve ChE: acetilholinesteraza (AChE) in butirinholinesteraza (BChE). Oba encima sodelujeta tako v fizioloških procesih kot tudi v številnih patofizioloških procesih (npr. Alzheimerjevi bolezni (AD), nastanek tumorjev, Hirschsprungova bolezen (HSCR), multipla skleroza (MS)). ChE imajo tudi ne-encimske funkcije pri adheziji celic in proliferaciji celic ter diferenciaciji pri zgodnjem razvoju nevronov. AChE in BChE se tako lahko uporabljata kot biomarkerji za detekcijo AD, HSCR in MS. Ker je znanih je le nekaj sond in histokemijskih metod, ki omogočajo lociranje in določanje aktivnosti ChE, potrebujejo biologi in nevrobiologi nove sonde za raziskovanje vlog ChE v fizioloških in patofizioloških procesih.
Tekom predhodnega sodelovanja med skupinama Colletierja in Gobca je bilo razvitih več serij zaviralcev ChE (J.  Med. Chem. 2014, 57: 8167; Bioorg. Med. Chem. 2015, 23: 4442; Bioorg. Med. Chem. 2016, 25: 633; Sci. Rep. 2016, 6: 39495, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25: 633; J. Med. Chem. 2018, 61: 119; Eur. J. Med. Chem. 2018, 156: 598), vključno z močnimi in selektivnimi inhibitorji BChE s farmakološkim delovanjem in vivo v mišjem modelu AD (Sci. Rep. 2016, 6: 39495; J. Med Chem. 2018, 61: 119; patentna prijava PCT / IB2016 / 051603). Način vezave več inhibitorjev v aktivno mesto BChE je bil pojasnjen z rentgensko kristalografijo, in predstavlja osnovo za strukturno podprto optimizacijo. Cilj sodelovanja pri tem projektu je razvoj novih kemijskih sond za mikroskopijo in molekularno slikanje ChE in vitro in ex vivo, ki bodo razkrile vlogo teh encimov v fizioloških in patofizioloških procesih. Da bi dosegli slednje, bomo izkoristili komplementarnost med francosko in slovensko skupino: skupina iz Ljubljane ima kompetence iz medicinske in organske kemije, skupina iz Grenoble pa ima ekspertizo na področju rentgensko kristalografijo, ki je bistvena za projekt.

Faze:

1. Načrtovanje inhibitorjev holinesteraz in kemijskih sond za mikroskopijo in molekularno slikanje – realizirano.
2. Sinteza – realizirano.
3. Biološko vrednotenje inhibitorjev holinesteraz in kemijskih sond – v teku, delno realizirano.
4. Strukturno vrednotenje inhibitorjev holinesteraz in kemijskih sond – v teku, delno realizirano.

Dosedanji rezultati so objavljeni v publikaciji:
PAJK, Stane, KNEZ, Damijan, KOŠAK, Urban, ZOROVIĆ, Maja, BRAZZOLOTTO, Xavier, COQUELLE, Nicolas, NACHON, Florian, COLLETIER, Jacques-Philippe, ŽIVIN, Marko, STOJAN, Jure, GOBEC, Stanislav. Development of potent reversible selective inhibitors of butyrylcholinesterase as fluorescent probes. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2020, 35, 498-505.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=400&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=fakulteta%20za%20farmacijo&id=17938&slng=&order_by=

Financira: