logo_si

Razvoj novih zaviralcev Hsp90 s protitumornim delovanjem

Šifra:

J1-1717

Obdobje:

01. januar 2019 - 30. december 2020

Obseg:

1,5 FTE

Vodja:

Tihomir Tomašič

Veda:

1.09 Naravoslovje - Farmacija

Sodelujoče RO:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=403&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=28334&id=17789&slng=&order_by=

Sestava projektne skupine:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=402&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=28334&id=17789&slng=&order_by=

Bibliografske reference:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=400&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=28334&id=17789&slng=&order_by=

Vsebina:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=405&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=28334&id=17789&slng=&order_by=

Opis:

Šaperoni so molekularni stroji, ki vzdržujejo proteinsko homeostazo (proteostazo) s stalnim vzorčenjem in ocenjevanjem konformacijskega stanja polipeptidov s številnimi celičnimi procesi, vključno z modulacijo ko-translacijskega in posttranslacijskega zvijanja nastajajočih polipeptidov, deagregacijo polipeptidov in razgradnjo proteinov. Za številne vrste raka je do neke mere značilna napačno regulirana proteostaza, zaradi česar modulacija šaperonov z majhnimi molekulami predstavlja zanimivo strategijo za doseganje protitumornega delovanja. Med šaperoni je od ATP odvisni Hsp90 ključni regulator številnih patoloških stanj, vključno z rakom. Hsp90 je molekularni šaperon z več kot 300 substrati, ki sodelujejo v celičnem ciklu in v procesih signalizacije. Zaviranje šaperonske aktivnosti Hsp90 tako povzroča hkratno razgradnjo mnogih onkoproteinov, ki so vpleteni v vse temeljne mehanizme razvoja raka, s pomočjo proteasoma. Na molekularni ravni je Hsp90 homodimer, ki ga sestavljajo N-terminalna domena (NTD) z ATPazno aktivnostjo, srednja domena (MD) in C-terminalna domena (CTD), ki je ključna pri dimerizaciji. Do zdaj so bili za zdravljenje raka razviti predvsem zaviralci NTD Hsp90, vendar je bila večina kliničnih testiranj prekinjena, med drugim tudi zaradi toksičnosti. Ena od glavnih pomanjkljivosti, povezanih z ATP kompetitivnimi zaviralci NTD Hsp90 je indukcija odziva toplotnega šoka, ki se pojavi pri enaki koncentraciji, kot je potrebna za uspešno tekmovanje z visoko celično koncentracijo ATP in povzročitev razgradnje tarčnih proteinov. Odziv toplotnega šoka ima za posledico povečano raven Hsp90 in proti-apoptotskih proteinov, kot je faktor toplotnega šoka 1 (HSF-1), Hsp27 in Hsp70, ki sprožijo proti-apoptotične kaskade in spodbujajo odpornost proti protitumornim spojinam, kar je zelo problematična lastnost protitumorne učinkovine. Nasprotno pa zaviralci CTD Hsp90, ki jih bomo razvijali v okviru tega projekta, ne povzročijo odziva toplotnega šoka in so zato obetavne spojine za zdravljenje različnih vrst raka. 

Faze:

Raziskovalni cilj projekta je razviti spojine vodnice s protitumornim delovanjem, ki delujejo preko vezave v alosterično vezavno mesto na CTD Hsp90. Projekt zajema celoten krog zgodnje faze razvoja spojine vodnice, vključno z računalniško podprtim načrtovanjem, sintezo spojin, vrednotenjem vezave na tarčni protein in vrednotenjem protitumornega delovanja. Začetni cilj projekta je s pomočjo računalniških metod molekulskega modeliranja identificirati nov strukturni razred zaviralcev CTD Hsp90 in jih v nadaljevanju optimizirati do kakovostnih spojin vodnic kot zaviralcev CTD Hsp90 s protitumornim delovanjem. Antiproliferativno delovanje pripravljenih spojin bomo vrednotili v različnih rakavih celičnih linijah na UL FFA. Določali bomo tudi, ali spojine povzročijo odziv toplotnega šoka in razgradnjo substratov Hsp90 v izbranih celičnih linijah. V sodelovanju s skupino iz Institute of Oncology Research iz Švice bomo vrednotili spojine tudi na večjem številu celičnih liniji limfomov. Del vrednotenja spojin bo potekal tudi v sodelovanju z raziskovalci iz Kemijskega inštituta, University of Notre Dame v ZDA in Vilnius University iz Litve. Pričakujemo, da bomo razvili nove strukturne razrede alosteričnih zaviralcev Hsp90 in s tem prispevali pomembna dognanja k uporabnosti tega razreda spojin kot potencialnih protitumornih učinkovin.

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

http://www.sicris.si/public/jqm/prj.aspx?lang=slv&opdescr=search&opt=2&subopt=400&code1=cmn&code2=auto&psize=1&hits=1&page=1&count=&search_term=28334&id=17789&slng=&order_by=

Financira: