Raziskave

Predklinični razvoj zaviralcev mitohondrijskega šaperona TRAP1 kot protirakavih učinkovin

Šifra:

J1-70043

Obdobje:

01. marec 2026 - 28. februar 2029

Obseg:

1.10 FTE

Vodja:

Tihomir Tomašič

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Kljub znatnim izboljšavam pri zdravljenju in stopnji preživetja ostaja rak eden vodilnih vzrokov smrti po vsem svetu. Zato obstaja nujna potreba po novih zdravilnih učinkovinah, ki delujejo na nove tarče za izboljšanje rezultatov zdravljenja, zlasti proti nekaterim agresivnim vrstam raka, za katere ni standardnih terapij. Projekt MitoTRAP (Predklinični razvoj zaviralcev mitohondrijskega šaperona TRAP1 kot protirakavih učinkovin) je namenjen razširitvi nabora zdravilnih učinkovin proti raku z racionalnim načrtovanjem zaviralcev mitohondrijskega šaperona TRAP1.

Reprogramiranje presnovnih poti v mitohondrijih je ena od značilnosti raka, ki ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni in poudarja potencial mitohondrijev kot edinstvene tarče za zdravljenje raka. Mitohondriji pri raku imajo edinstvene signalne poti v primerjavi z normalnim tkivom, kar potencialno zagotavlja širše terapevtsko okno. Za večino rakov je značilna oslabljena homeostaza proteinov in povečana odvisnost od proteinov toplotnega šoka. Pravzaprav so šaperoni družine Hsp90 prekomerno izraženi pri mnogih oblikah raka. TRAP1 je član družine Hsp90 in se nahaja v mitohondrijih. Njegove fiziološke funkcije v normalnih celicah so še vedno slabo raziskane, vendar je več študij pokazalo ključno vlogo TRAP1 pri reprogramiranju mitohondrijskih presnovnih poti za ključno podporo rasti tumorja, zaradi česar je TRAP1 obetavna tarča za razvoj zdravilnih učinkovin proti raku.

Pomanjkljivost vseh zaviralcev iz družine Hsp90, ki so bili doslej klinično raziskani, je neselektivno zaviranje vseh štirih izooblik (Hsp90α, Hsp90β, Grp94 in TRAP1), kar vodi do preživetvene indukcije odziva toplotnega šoka (HSR) in splošne destabilizacije proteinov klientov, kar lahko povzroči toksičnost in prepreči nadaljnji napredek pri terapevtski uporabi. Splošni cilj projekta MitoTRAP je razviti selektivne zaviralce TRAP1, ki ne inducirajo HSR, da bi se izognili pomanjkljivostim znanih zaviralcev družine Hsp90. Naš cilj je razviti inovativne, prilagojene skupine za ciljano dostavo v mitohondrije (MTM), ki ne služijo samo za dostavo spojin v mitohondrije, ampak tudi specifično interagirajo s TRAP1 (Cilj 1). Do danes je trifenilfosfonijev (TPP+) kation najpogosteje uporabljen MTM. Čeprav ni poročil o resni toksičnosti konjugatov s TPP+ in vivo, so nedavne študije pokazale, da ima TPP+ škodljive učinke na mitohondrijsko bioenergetiko. Zato želimo razviti varnejše MTM na osnovi piridinijevega kationa in jih konjugirati z zaviralci TRAP1 N-končne (Cilj 2) in C-končne domene (Cilj 3), da dosežemo selektivno kopičenje zaviralcev v mitohondrijih in močno protirakavo delovanje z minimalnimi neželenimi učinki. Poleg tega želimo razviti nove zaviralce holdazne funkcije TRAP1 (Cilj 4), ki se vežejo na srednjo domeno TRAP1 in tako z novim mehanizmom delovanja dosegajo protirakavo delovanje.

Projekt MitoTRAP pokriva celoten cikel zgodnjih faz razvoja spojine vodnice, vključno z računalniško podprtim načrtovanjem, farmacevtsko kemijo in vrednotenjem protirakavega delovanja spojin. Organiziran je v tri medsebojno povezane znanstvene delovne sklope (DS) ter delovna sklopa namenjena diseminaciji in upravljanju projekta. Splošni cilj projekta bo dosežen z več specifičnimi nalogami v vsakem DS, ki jih bo izvedla skupina dr. Tomašiča na Univerzi v Ljubljani in dva partnerja: skupina dr. Golič Grdadolnik iz Kemijskega inštituta v Ljubljani in skupina dr. Sturtzel na Children's Cancer Research Institute iz Avstrije. Ekspertiza udeleženih partnerjev je komplementarna in sinergistična in imajo potrebno strokovno znanje, izkušnje in opremo za uspešno realizacijo predlaganih ciljev projekta: Razvoj inovativnih zaviralcev TRAP1 kot predkliničnih spojin vodnic za zdravljenje raka.