Raziskave

Molekule PROTAK: Ovrednotenje himernih razgrajevalcev TAK1 kot možnost zdravljenja revmatoidnega artritisa

Šifra:

Z1-70012

Obdobje:

01. maj 2027 - 30. april 2029

Obseg:

1 FTE

Vodja:

Nika Strašek Benedik

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Ena najpogostejših avtoimunskih bolezni je revmatoidni artritis (RA), kronično stanje, pri katerem imunski sistem napada lastne sklepe, kar vodi v vnetje, bolečino, otekanje in progresivno poškodbo sklepov. Ta bolezen lahko povzroči deformacije sklepov in omejeno gibljivost, kar močno vpliva na kakovost življenja bolnikov. Zdravljenje in lajšanje simptomov RA ostajata velik izziv, saj imajo trenutno razpoložljiva zdravila številne netarčne učinke. Zaradi tega ostaja potreba po odkrivanju novih tarčnih terapij za izboljšanje zdravljenja RA.

Fibroblastom podobni sinoviociti (FLS) so specializirane celice v sinovialni ovojnici sklepov, ki igrajo ključno vlogo v patogenezi RA. Pri RA, FLS postanejo hiperaktivni in pridobijo agresiven, tumorski fenotip (RA-FLS). Z izločanjem pro-vnetnih citokinov, encimov za razgradnjo matriksa in privabljanjem imunskih celic prispevajo k vnetju in uničenju sklepov. Dejavnik tumorske nekroze α (TNF-α) deluje kot glavni aktivator RA-FLS, kar vodi v pretirano proliferacijo in povečano sproščanje pro-vnetnih citokinov in encimov, odgovornih za poškodbe sklepov in hrustanca.

Prekomerno izražanje TNF-α pri RA spodbuja napredovanje bolezni, trenutne anti-TNF terapije pa imajo omejitve, kot so razvoj odpornosti in visoki stroški. Zato ciljanje znotrajceličnih signalnih poti, ki uravnavajo signalizacijo preko TNF receptorja, z majhnimi molekulami, predstavlja obetaven terapevtski pristop. TAK1 (kinaza 1, aktivirana s transformirajočim rastnim dejavnikom β) je serinska/treoninska kinaza, ki deluje kot ključni regulator številnih imunskih signalnih poti, pomembnih za uravnavanje vnetja, preživetje celic in apoptozo. TAK1 aktivirajo pro-vnetni citokini, kot so TNF-α, transformirajoči rastni dejavnik β, interlevkin-1 β in molekularni vzorci, povezane s patogeni. Prekomerna aktivacija TAK1 zaradi prekomernega izražanja TNF-α pri RA prispeva k hiperaktivaciji RA-FLS. To vodi v pretirano sproščanje pro-vnetnih citokinov in kemokinov, ki poganjajo kronično vnetje, uničenje sklepov in razgradnjo hrustanca, kar je značilno za RA.

Zaradi osrednje vloga TAK1 pri posredovanju vnetnih odzivov je TAK1 privlačna terapevtska tarča za zdravljenje RA. Trenutno znani zaviralci TAK1 imajo pogosto težave, kot so suboptimalne farmakokinetične lastnosti in toksičnost, kar omejuje njihovo klinično uporabo. Novi pristopi, kot so molekule PROTAC (proteolysis-targeting chimeras), ponujajo potencial za bolj selektivno in učinkovito modulacijo TAK1 s spodbujanjem njegove tarčne razgradnje. PROTAC molekule so sestavljene iz liganda za tarčni protein, ustreznega distančnika in liganda za ligazo E3. Ligaza E3 ubikvitinira tarčni protein, ki ga nato proteasom prepozna in razgradi.

Projekt temelji na našem prejšnjem delu, kjer smo prvi zasnovali, sintetizirali in biološko ovrednotili himerne razgrajevalce TAK1, ki so sposobni selektivno razgraditi TAK1 ob stimulaciji s TNF-α. Naše začetno delo je bilo predvsem osredotočeno na protitumorsko delovanje spojin, vendar pa so nedavni preliminarni testi pokazali sposobnost spojin, da zavirajo sproščanje vnetnih citokinov, kar kaže na njihov imunomodulatorni potencial.

Predlagani projekt je strukturiran okoli dveh ključnih ciljev:

(1) razširitev kemijske raznolikosti himernih razgrajevalcev TAK1, z rigidnimi distančniki in optimizacija lastnosti trenutne izhodiščne spojine ter

(2) ovrednotenje učinkovitosti spojin pri zmanjševanju vnetja v celičnem modelu revmatoidnega artritisa (RA-FLS), pridobljenem iz sinovialne tekočine bolnikov z RA.

Z uvedbo selektivnih razgrajevalcev TAK1 lahko ta raziskava pripomore k premostitvi omejitev trenutnih terapij za RA, ter odpira pot za nova tarčna zdravljenja avtoimunskih bolezni.