Sintezni dostop do novega strukturnega razreda kiralnih molekul objavljen v JACS

Doc. dr. Andrej Emanuel Cotman s Katedre za farmacevtsko kemijo je v sodelovanju z raziskovalci iz kitajskih provinc Fujian in Henan objavil znanstveni članek z naslovom »Dinamična kinetična resolucija β-substituiranih α-diketonov prek asimetričnega transfer hidrogeniranja« v paradni reviji Ameriškega kemijskega društva, Journal of the American Chemical Society (IF = 16,4). 

Članek je dostopen na povezavi: 
https://doi.org/10.1021/jacs.2c11149 
 
Sintezna kemija je nujno potrebno orodje v razvoju zdravilnih učinkovin. Eden glavnih izzivov pri sintezi novih molekul je kontrola konfiguracije na posameznih kiralnih centrih – število možnih izomerov namreč eksponentno narašča s številom kiralnih centrov. 

Dinamična kinetična resolucija (DKR) je fenomen, ki omogoča konvergentno pretvorbo lahko dostopnih zmesi stereomerov v enantiomerno čiste produkte z visoko dodano vrednostjo. Po prelomni študiji (https://doi.org/10.1002/anie.201600812), kjer smo prvič opisali kontrolirano tvorbo treh zaporednih kiralnih centrov z uporabo DKR, temelječe na asimetričnem transfer hidrogeniranju (ATH), je postalo jasno, da so topni rutenijevi katalizatorji tipa Noyori–Ikariya odlična platforma za enostaven dostop do molekul z več kiralnimi centri. To je spodbudilo iskanje novih principov DKR–ATH za pripravo zapletenih molekulskih arhitektur, ki so bile dotlej sintezno nedostopne. 

V pričujoči temeljni študiji je opisana asimetrična redukcija kompleksnih 1,2-diketonov, pri čemer pride do DKR na β-kiralnem centru, kar je v literaturi redko. Reakcijo se z izbiro ustreznega organokovinskega katalizatorja in reakcijskih pogojev lahko kemoselektivno vodi do delno reduciranega α-hidroksiketona z dvema kiralnima centroma, ali pa do 1,2-diola s tremi zaporednimi kiralnimi centri. Gre za nov strukturni razred spojin, brez primere v literaturi, zato je bila posebej zahtevna  zanesljiva določitev njihovih absolutnih konfiguracij in razumevanje mehanizma stereoselektivnosti. Strukturne fragmente, ki so dostopni z opisano sintezno metodologijo, lahko sedaj farmacevtski kemiki uporabimo v načrtovanju novih potencialnih zdravilnih učinkovin, saj imamo zanesljivo in izvedbeno enostavno orodje za njihovo dejansko pripravo.