Objava članka sodelavcev UL FFA Katedre za farmacevtsko kemijo o zaviralcih ionskega kanala hEAG1 s protitumornim delovanjem v reviji Cancers

Raziskovalci s Katedre za farmacevtsko kemijo so v sodelovanju z raziskovalci iz KU Leuvna, Max-Planck inštituta ter Nacionalnega instituta za biologijo objavili članek v reviji Cancers, kjer so kot prvi predstavili uporabo 3D farmakofornih modelov za načrtovanje novih zaviralcev napetostno odvisnih kalijevih kanalov KV10.1 kot novih potencialnih protitumornih učinkovin. 

Povečano izražanje tega kanala se pojavlja pri več kot 70% različnih tumorjih.  V zdravem tkivu se kanal izraža le v centralnem živčnem sistemu in tako predstavlja obetavno in še dokaj neraziskano novo tarčo za protirakavo terapijo. S pomočjo pristopa načrtovanja novih učinkovin na osnovi ligandov so odkrili nove zaviralce KV10.1 v nanomolarnem območju, z dobro selektivnostjo napram ostalim kalijevim in natrijevim napetostno odvisnim kanalom. Glavni izziv predstavlja doseganje selektivnosti napram sorodnemu kanalu hERG. Mesto vezave spojin so avtorji ovrednotili s testom izpodrivanja in pri tem odkrili, da se spojine ne vežejo na že znana vezavna mesta v kanalu. Aktivnost spojin so vrednotili na 2D in 3D celičnih modelih, kjer spojine izkazujejo protirakavo delovanje na celični liniji MCF-7 in apoptotično delovanje na sferoidih celične linije Colo357.

Uporabljena metodologija za načrtovanja novih K_V10.1 zaviralcev, z uporabo 3D farmakofornih modelov, se je izkazala za uspešno, pri čemer ostaja izziv izboljšanja selektivnosti napram kanalu hERG.

Avtorji: Žan Toplak, Louise Antonia Hendrickx, Špela Gubič, Štefan Možina, Bojana Žegura, Alja Štern, Matjaž Novak, Xiaoyi Shi, Steve Peigneur, Jan Tytgat, Tihomir Tomašič, Luis A. Pardo, and Lucija Peterlin Mašič

Objavljeno v Cancers:
https://www.mdpi.com/2072-6694/13/6/1244, DOI:10.3390/cancers13061244

Citat: Toplak, Ž.; Hendrickx, L.A.; Gubič, Š.; Možina, Š.; Žegura, B.; Štern, A.; Novak, M.; Shi, X.; Peigneur, S.; Tytgat, J.; et al. 3D Pharmacophore-Based Discovery of Novel KV10.1 Inhibitors with Antiproliferative Activity. Cancers 2021, 13, 1244, doi:10.3390/cancers13061244.