Raziskave

Razvoj novih zaviralcev encimov biosinteze peptidoglikana MurA in MurB

Šifra:

Z1-8158

Obdobje:

01. maj 2017 - 30. april 2019

Obseg:

0,33 FTE

Vodja:

Marko Jukič

Veda:

1.09 Naravoslovje/Farmacija

Opis:

Danes živimo v prehodnem obdobju, kjer je jasno, da terapija bakterijskih okužb predstavlja vse večji zalogaj za moderno medicino. Pojav bakterijske rezistence, globalizacija, vseprisoten dostop do moderne medicine ter zmanjšano število novih protibakterijskih učinkovin pišejo zaskrbljujoče projekcije za terapijo kompliciranih bakterijskih okužb. Opazimo lahko pojav multi-rezistentnih sevov bakterij ter odpornost bakterij na zdravila zadnjega izbora, pri čemer ostajamo brez efektivnih orodij pri boju z bakterijami. Očitno je področje razvoja novih protibakterijskih zdravil še vedno izredno aktualno in zahteva družbeno-ekonomski vložek iz strani industrije, medicine ter akademske sfere. Podoktorski projekt bo prispeval k področju razvoja novih protibakterijskih zdravil z razisakvami MurA ter MurB encimov kot terapevtskih tarč za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Oba encima sta prisotna pri intracelularni biosintezi UDP-N-acetilmuramil-pentapeptida – ključnega strukturnega gradnika peptidoglikana in bakterijske celične stene ter sta esencialna za preživetje bakterijske celice. Encima nimata homologov v sesalskem organizmu in predstavljata prominentni tarči v razvoju protibakterijskih zdravil. V znanstveni literaturi najdemo le peščico zaviralcev omenjenih encimov zato bo podoktorski znanstveni projekt uporabil metodologije računalniško-podprtega načrtovanja zdravilnih učinkovin za načrtovanje novih zaviralcev encimov MurA transferaze in MurB reduktaze. Za načrtovanje bodo v projektu uporabljene metode načrtovanja na osnovi liganda, metode načrtovanja na osnovi strukture ter načrtovanje s pomočjo fragmentov. Ob načrtovanju bomo uporabili tudi metode molekulske dinamike pri dodatni optimizaciji in prioritizaciji spojin za kemijsko sintezo. Ker je poudarek projekta na razvoju protibakterijskih učinkovin bomo vse od začetka raziskav izvajali in vitro protibakterijsko testiranje ter toksikološka testiranja na več celičnih linijah. Pozornost bo podana tudi farmakokinetičnim eksperimentom in fizikalno kemijskim lastnostim spojin, vse z namenom pridobivanja spojin, ki bi bile primerne za nadaljnji razvoj. Ker še ne poznamo mehanizma delovanja novih zaviralcev Mur encimov s protibakterijskim delovanjem, bo raziskovalni projekt poskušal z raziskavo na tem področju tako, da bo z zbiranjem komercialno dostopnih spojin in kemijsko sintezo načrtoval spojine primerne za takšne raziskave. Ker je naloga interdisciplinarne narave, bodo raziskave opravljene v sodelovanju z nacionalnimi in internacionalnimi raziskovalnimi skupinami. Končni cilj projekta je priprava novih zaviralcev MurA in MurB encimov s protibakterijskim delovanjem in vpogledom v njihov mehanizem delovanja tako, da lahko z eksperimentalnimi podatki potrdimo povezavo med zaviranjem delovanja terapevtske tarče in protibakterijskim delovanjem.

Faze:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/12579

Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:

https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/12579

Financira:

Raziskovalni projekti so (so)financirani s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost.

Nazaj

Spremenjeno: 14. marec 2018