Research

Mechanisms of response to interleukin 12/23 blockers in ulcerative colitis - toward personalized medicine

Code:

J3-4499

Range:

01. October 2022 - 30. September 2025

Range:

0,12 FTE

Leader:

Iztok Grabnar

Field:

3.01 Medical sciences/ Microbiology and immunology

Abstract:

(slovene) Kljub pomembnemu napredku zdravljenja ulceroznega kolitisa je 30 % pacientov neodzivnih na razpoložljiva zdravila. Ti pacienti trpijo za hudimi simptomi črevesne disfunkcije. Številni potrebujejo operativno odstranitev celotnega debelega črevesa. Ustekinumab, IL 12/23 zaviralec z odličnim varnostnim profilom, je najnovejše zdravilo za zdravljenje ulceroznega kolitisa. Žal se le tretjina pacientov odzove na zdravilo v celoti, tretjina se odzove delno ali izgubi odziv s časom (delni odzivniki/ sekundarni neodzivniki) in tretjina se ne odzove (primarni neodzivniki). Trenutno mehanizem rezistence na ustekinumab še ni jasen.Domneva se, da je primarni neodziv lahko posledica genetskih variant ali različnih ekspresijskih profilov v vneti črevesni sluznici (farmakogenetika). Razumevanje mehanizmov primarne rezistence je ključno za optimalen izbor pacientov, ki se jim lahko potek bolezni izboljša zaradi uporabe tega zdravila. Ali lahko prepoznamo paciente, pri katerih se potek bolezni izboljša zaradi uporabe ustekinumaba, z genetskimi analizami genov, ki so udeleženi v IL12/23 vnetni kaskadi? lmajo primarni neodzivniki specifične ekspresijske lastnosti v kratkem obdobju pred zdravljenjem ali po njem?Delni odziv /sekundarni neodziv bi lahko bil posledica nezadostne izpostavljenosti zdravilni učinkovini (farmakokinetika). ldentifikacija koncentracije zdravila v krvi, ki je potrebna za nadzor bolezni, in razumevanje populacijske farmakokinetike sta ključna za racionalno rabo zdravila. Katera koncentracija zdravila je prava za indukcijo zdravljenja? Ali lahko uporabljamo manjše doze zdravila za vzdrževanje remisije? Ali pacienti s hujšim fenotipom bolezni potrebujejo višjo izpostavljenost zdravilu? Je koncentracija zdravila v vneti sluznici črevesa bolj povedna od serumske koncentracije zdravila?V tem projektu bomo naslovili zgoraj zastavljena vprašanja v klinični študiji, v katero bomo vključili 30 bolnikov z ulceroznim kolitisom. Proučili bomo povezavo med izpostavljenostjo zdravilu in učinkom. Poiskali bomo koncentracije zdravila, ki so potrebne za doseganje remisije bolezni. Poleg tega bomo izmerili še koncentracije zdravila v tkivu, torej v vneti črevesni sluznici. Razvili bomo populacijski farmakokinetski model. V črevesni sluznici bomo določili ekspresijo vnetnih genov pred in med zdravljenjem in tako proučili mehanizme primarne rezistence. lz istega razloga bomo določili še genetske polimorfizme v teh genih. Te najdbe bomo uporabili pri razvoju algoritmov zdravljenja ulceroznega kolitisa. Razvili bomo še metodo suhe kaplje za določanje koncentracij ustekinumaba na domu. Določanje koncentracij ustekinumaba na domu skupaj z dolocanjem vnetnih oznacevalcev, C-reaktivnega proteina in fekalnega kalprotektina, bo pomemben korak pri razvoju telemedicine.Številna nova zdravila, katerih mehanizem delovanja je vpliv na IL12/23 os, so ze v razvoju. Zato bi bilo razumevanje mehanizma odziva/neodziva ulceroznega kolitisa na ustekinumab, ki je prvo zdravilo, ki vpliva na IL12/23 vnetno os pri tej bolezni, pomembno tudi sirse gledano za druge medicinske panoge.