logo_si

Raziskovalca s Katedre za farmacevtsko kemijo UL FFA sodelovala pri raziskavi, objavljeni v ugledni reviji Chemical Science

Sodelavca s Katedre za farmacevtsko kemijo asist. Aleša Bricelj in doc. dr. Izidor Sosič sta sodelovala pri raziskavah, ki so bile objavljene v prestižni reviji Chemical Science (faktor vpliva 9.556).

V članku z naslovom Systematic Exploration of Different E3 Ubiquitin Ligases: An Approach Towards Potent and Selective CDK6 Degraders' so bili opisani selektivni razgrajevalci proteina CDK6, ki je validirana tarča za zdravljenje več vrst rakavih obolenj. Proteinski razgrajevalci so himerne spojine, ki jih uvrščamo med molekule PROTAC (angl. proteolysis-targeting chimeras), in predstavljajo nov pristop pri modulaciji farmakološko uporabnih proteinov. Sestavljene so iz dela, ki se veže na izbrano tarčo (v tem primeru je bil to zaviralec CDK4 in CDK6 palbociclib), dela, ki se veže na E3 ligazo, ter vmesnika, ki oba fragmenta povezuje med seboj. Na ta način je povzročeno ne le zaviranje izbrane tarče, ampak tudi njena razgradnja s proteasomom. Na področju kinaz, kamor sodi tudi CDK6, je to zaželjeno, saj lahko z razgradnjo izbrane kinaze vplivamo poleg njenega katalitičnega delovanja tudi na njene nekatalitične funkcije. Sodelujoči v tej raziskavi so sistematično povezali palbociclib z ligandi za štiri različne E3 ligaze, in sicer za cereblon, VHL, IAP ter MDM2, kar je v literaturi izjemno redko narejeno. Kot najbolj primerna se je izkazala povezava palbocicliba z ligandom za VHL kot E3 ligazo. S poglobljenimi biokemijskimi eksperimenti so v članku nato jasno pokazali prednosti najboljše molekule PROTAC v primerjavi z zaviralcem palbociclibom. 

Pri raziskavah so sodelovali raziskovalci iz več institucij, in sicer poleg UL FFA še znanstveniki iz Nemčije (Pharmaceutical Institute at the University of Bonn, University Hospital Ulm) in ZDA (Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda). Predstavljeno delo bogati področje modulatorjev proteinov CDK; selektivno delujoče molekule PROTAC so namreč tudi izjemno uporabna biokemijska orodja za študije molekularnih poti, v katere so vpleteni proteini CDK.

Povezava do članka